來(lái)自日本米子市鳥(niǎo)取大學(xué)醫(yī)學(xué)系，病理生物學(xué)部的Futoshi Okada教授等近日發(fā)表在Yonago Acta medica雜志上的一篇綜述，系統(tǒng)地分析了炎癥與腫瘤發(fā)病的關(guān)系，讓我們可以更好地理解正常組織從炎癥進(jìn)展到腫瘤的過(guò)程。

摘要

很多的基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥是一個(gè)明確可以導(dǎo)致腫瘤的危險(xiǎn)因素。它可能更容易由感染性的媒介所導(dǎo)致，比如說(shuō)，感染了乳頭瘤病毒的患者更容易患肛門及生殖器腫瘤，特別是宮頸癌。胃幽門螺桿菌的感染有增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。慢性乙肝及丙肝，或者肝吸蟲(chóng)病可增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)。

自身免疫性疾病，例如自身免疫性腸病，與結(jié)腸癌的發(fā)病密切相關(guān)，又例如空中的刺激性物質(zhì)，如石棉，PM2.5 等，可顯著增加胸膜間皮瘤或者肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些是典型的炎癥導(dǎo)致癌癥發(fā)病的例子。很顯然病原學(xué)導(dǎo)致某種特定腫瘤發(fā)病的機(jī)制并不適用于所有其他癌種。然而，它們本質(zhì)上的發(fā)病機(jī)制都是相同的，就是炎癥的誘導(dǎo)和維持。

在這篇文章當(dāng)中，回顧了目前前沿的進(jìn)展以及炎癥導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的流行病學(xué)的趨勢(shì)、原因以及機(jī)制。

腫瘤被定義為一種和心臟病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病或者糖尿病一樣非傳染性的疾病。它們大多是長(zhǎng)時(shí)間的慢性疾病，大多數(shù)進(jìn)展比較緩慢。盡管他們被認(rèn)為是隨著年齡的增大、都市化的出現(xiàn)以及不健康的生活習(xí)慣而逐漸出現(xiàn)的，人們也慢慢認(rèn)識(shí)到炎癥，即伴隨著人體系統(tǒng)炎癥因子的增加，C 反應(yīng)蛋白水平的升高，也是導(dǎo)致癌癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一。

實(shí)際上，大約 20%-25% 世界范圍內(nèi)各種類型的腫瘤都是由微生物的感染所導(dǎo)致的。目前我們知道，許多的因素都與腫瘤發(fā)病相關(guān)，如壽命的延長(zhǎng)，飲食的因素，運(yùn)動(dòng)量減少，突變和復(fù)制錯(cuò)誤，環(huán)境污染，吸煙，輻射以及紫外線照射等等。不管怎么說(shuō)，很多研究已經(jīng)證實(shí)持續(xù)的炎癥可以使病變從感染或者自身免疫性的炎癥進(jìn)展為腫瘤。

炎癥和腫瘤的相關(guān)性是較早在 1800 年前由 Galenus 提出的。他提出一個(gè)假設(shè)，認(rèn)為腫瘤可以從炎癥和損傷的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，并且組織類型在病生理層面上是十分相似的。在 1863 年之后的幾個(gè)世紀(jì)后，Virchow 通過(guò)自己的觀察確定了 Galenus 的假設(shè)，他觀察到在腫瘤發(fā)展之前，可以看到淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞的浸潤(rùn)，也就是我們說(shuō)的炎癥。

Dvorak 也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)在損傷性炎癥和腫瘤之間可能的聯(lián)系，他發(fā)現(xiàn)無(wú)論是腫瘤組織還是炎癥組織都由間質(zhì)細(xì)胞和血管生成細(xì)胞組成，他指出兩者之間專門的差別就是腫瘤組織并不恢復(fù)正常，而炎癥較終都可以恢復(fù)。

毫無(wú)疑問(wèn)，抗腫瘤免疫能力是肯定存在的，因?yàn)楹芏嗵囟ǖ哪[瘤都出現(xiàn)在醫(yī)源性免疫缺陷的患者當(dāng)中，如在接受移植的患者中出現(xiàn)的黑色素瘤或者非黑色素瘤型皮膚癌，或者在淋巴增殖障礙患者中出現(xiàn)的淋巴瘤，或者在 HIV 感染后出現(xiàn)的卡波齊肉瘤。然而這些腫瘤多是肉瘤或者血液系統(tǒng)的腫瘤，而人類較常見(jiàn)的上皮來(lái)源的癌癥卻很少出現(xiàn)在這些免疫缺陷的患者中。

很多研究提示抗腫瘤免疫能力僅僅在癌癥較初始的階段存在，并且只對(duì)一些特定的腫瘤起作用。有一些觀點(diǎn)認(rèn)為抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞可能可以作為致癌的刺激因子存在。在 20 世紀(jì) 70 年代，Prehn 假設(shè)免疫效應(yīng)細(xì)胞可能有致癌作用，并且把這種現(xiàn)象命名為“腫瘤發(fā)生的免疫刺激理論”。

從我們的先驅(qū)者在兩千年來(lái)的研究來(lái)看，我們有充分的證據(jù)支持炎癥的環(huán)境可能使導(dǎo)致各種癌癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。近期的結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明了炎癥導(dǎo)致的癌癥可能不僅僅由個(gè)體的年齡和性別影響，也受到地區(qū) / 地理因素或者國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的影響。本文回顧了炎癥與腫瘤相關(guān)領(lǐng)域前沿的進(jìn)展，并且用我們的動(dòng)物模型來(lái)闡釋炎癥對(duì)于腫瘤的預(yù)防性 / 治療性的策略。

炎癥相關(guān)性癌變流行病學(xué)的趨勢(shì)

根據(jù)目前的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，很顯然炎癥相關(guān)性癌癥的發(fā)生并不是與組織背景同源的，而是由個(gè)體的年齡、性別、生活地區(qū)、時(shí)代以及國(guó)家發(fā)展?fàn)顟B(tài)所影響的復(fù)雜產(chǎn)物。

從歷史上看，炎癥相關(guān)癌癥的發(fā)生也不一樣。在美國(guó)，癌癥流行病學(xué)家預(yù)估在 20 世紀(jì) 80 年代，75% 的癌癥都是由三種因素導(dǎo)致的：每日飲食、吸煙以及炎癥 / 感染。而目前這三種因素大概在癌癥發(fā)病原因力占 43%。在腫瘤發(fā)病當(dāng)中炎癥降低了 5% 到 10%。

在炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)病過(guò)程中，不同的地理位置也不一樣。也就是說(shuō)，炎癥對(duì)于腫瘤發(fā)病的誘導(dǎo)作用在各個(gè)大洲、國(guó)家甚至同一國(guó)家不同地區(qū)都千差萬(wàn)別。圖 1 展示了感染 / 炎癥所占的各個(gè)腫瘤發(fā)病原因的比例：大約 25% 在非洲撒哈拉以南地區(qū)，而歐洲只有 6%。

總體來(lái)說(shuō)，這個(gè)比例在非發(fā)達(dá)國(guó)家更高（23%）而在發(fā)達(dá)國(guó)家更低（7%），如北美和歐洲，而在澳大利亞及新西蘭的比例更低，盡管大洋洲其他地區(qū)的比例仍然很高（18%）。和比例較高的非洲撒哈拉以南地區(qū)相比，在北非和亞洲西部這個(gè)比例相對(duì)稍低（13%）。在東亞，這個(gè)比例很高，日本（20%），中國(guó)（26%），南朝鮮（21%）以及印度（21%）?？紤]到這些比例，可以認(rèn)為包括日本在內(nèi)的亞洲仍然是一個(gè)發(fā)展中的地區(qū)。

圖 1. 腫瘤的誘因在國(guó)家之間有所區(qū)別。

在地理上引起腫瘤發(fā)病流行病學(xué)原因的差異可以用國(guó)家或地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平來(lái)解釋。例如說(shuō)，生活水平、醫(yī)療保健水平和教育都可能在整體上影響一個(gè)國(guó)家的狀態(tài)。除此之外，4 種主要感染媒介的預(yù)防措施，如 HPV、HBV、HCV 以及幽門螺桿菌，在經(jīng)濟(jì)發(fā)展不同、地域不同的區(qū)域是不一樣的。HPV 對(duì)腫瘤負(fù)荷的影響相對(duì)來(lái)說(shuō)在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家是相似的，然而，幽門螺桿菌明顯在發(fā)達(dá)國(guó)家更多，而乙肝、丙肝明顯在發(fā)展中國(guó)家更多。

在 2012 年世界范圍內(nèi)大約有 1410 萬(wàn)新增癌癥致死病例；在腫瘤死亡當(dāng)中，大約 65%（530 萬(wàn)）人屬于非發(fā)達(dá)國(guó)家。由于感染因素占大約腫瘤發(fā)病因素的 20% 左右，我們可以預(yù)測(cè)大概每年有 280 萬(wàn)人因炎癥患腫瘤，并且 170 萬(wàn)人死于炎癥導(dǎo)致的腫瘤。我們非常擔(dān)憂在發(fā)展中國(guó)家由炎癥所導(dǎo)致的新增腫瘤病例會(huì)隨著近幾年的人口激增而迅速地增加。

盡管由炎癥導(dǎo)致的腫瘤病例在男女比例上是大致相同的，在一些特定癌種當(dāng)中也存在著性別的差異。例如胃癌、肝癌、口咽癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤以及卡波齊肉瘤在男性當(dāng)中發(fā)病更多，而很顯然大概 30% 炎癥相關(guān)癌癥（宮頸癌，霍奇金淋巴瘤和卡波齊肉瘤）更容易出現(xiàn)在 50 歲以下的人群中，而其他類型的炎癥相關(guān)腫瘤多發(fā)生在 50 歲以上的人群中。

炎癥相關(guān)腫瘤的誘因

由各種病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)或者異物所導(dǎo)致的感染，伴隨著遷延的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是特定腫瘤發(fā)病的重要誘因。國(guó)際癌癥研究組織根據(jù)之前的報(bào)道羅列了許多感染的介質(zhì)與腫瘤可能的相關(guān)性。

在體外模型當(dāng)中驗(yàn)證炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)病機(jī)制

許多臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)了炎癥和癌癥之前密切的關(guān)系。然而，并沒(méi)有一項(xiàng)可靠的動(dòng)物模型可以實(shí)際觀察到由炎癥所誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。為了說(shuō)明炎癥與腫瘤之間直接的相關(guān)性，我們的小組建立了幾個(gè)動(dòng)物模型，在這些模型當(dāng)中，在炎癥的誘導(dǎo)之下，腫瘤源性的轉(zhuǎn)化或者癌癥過(guò)程的加速可以在大鼠、小鼠或者人類細(xì)胞模型當(dāng)中發(fā)生。

在這部分，我總結(jié)了我們實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及用一項(xiàng)小鼠模型來(lái)展示我們?nèi)康难芯浚⑶医榻B我們對(duì)炎癥相關(guān)癌癥發(fā)病機(jī)制的闡述，以及理論上的預(yù)防策略。

為了確立癌癥發(fā)病的動(dòng)物模型，并且可以從活體中取到腫瘤組織，我們必須選擇可以永生的、非腫瘤來(lái)源的以及非轉(zhuǎn)移性的細(xì)胞，使他們?cè)陔x體情況下存活，嚴(yán)格遵守“異種化”的理念。異種化是一個(gè)專業(yè)術(shù)語(yǔ)，意思是腫瘤細(xì)胞在感染了異種病毒之后的免疫自發(fā)退變過(guò)程，是指在注射到正常的同種宿主之后，進(jìn)行感染某種基因編碼的異種抗原，或者暴露在基因突變的化學(xué)物質(zhì)當(dāng)中所進(jìn)行的過(guò)程。

我們從克隆性腫瘤來(lái)源的纖維肉瘤細(xì)胞中獲得了退變克隆 QR 細(xì)胞，并且進(jìn)行離體暴露到基因突變 / 癌基因抗原當(dāng)中，并稱為 BMT-11 cl-9，于是這些細(xì)胞是處于非腫瘤來(lái)源的，以及非轉(zhuǎn)移性的正常小鼠——C57BL/6 小鼠體內(nèi)，我們把這種現(xiàn)象定義為“腫瘤細(xì)胞的化學(xué)異種化”。

采用這種退變性 QR 細(xì)胞，我們可以通過(guò)將它們注射到小鼠中，觀察其退變類型的轉(zhuǎn)化，簡(jiǎn)單地檢測(cè)到與腫瘤發(fā)病關(guān)系密切的內(nèi)源性或外源性因子，如圖 2 所示。QR 細(xì)胞在皮下注射至小鼠后并不發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)化。因此 QR 細(xì)胞逐漸在免疫缺陷的宿主中生長(zhǎng)，我們確定它們的退變是由機(jī)體的免疫所介導(dǎo)的。

圖 2. 展現(xiàn)炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的小鼠模型。A. 在正常小鼠皮下注射 QR 細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)其自主退變的發(fā)生；B. 在存在明膠海綿植入的部位進(jìn)行腫瘤皮下接種可以觀察到腫瘤的轉(zhuǎn)化；C. 在混合了明膠海綿產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞的 QR 細(xì)胞接種中也發(fā)現(xiàn)了腫瘤的轉(zhuǎn)化；D. 這個(gè)模型可以適用于研制預(yù)防炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的藥物

炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)是對(duì)于加速癌變的必要以及充分條件

另外一項(xiàng)偶然的研究發(fā)現(xiàn)，首先將小鼠皮下插入一小片止血用的明膠海綿，這可以在該部位產(chǎn)生異體炎癥反應(yīng)，之后將退變型 QR 細(xì)胞移植到這個(gè)部位，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可以自發(fā)地轉(zhuǎn)化稱為具有危害的腫瘤，如圖 2 所示。這種異體導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)對(duì)致癌的影響采用其他的材料也得到了證實(shí)，諸如塑料片。

在這個(gè)例子當(dāng)中，也發(fā)現(xiàn)當(dāng) QR 細(xì)胞轉(zhuǎn)化之后，也隨后發(fā)生了各種類型的改變。所有發(fā)生的腫瘤都發(fā)現(xiàn)有著獲得性的腫瘤源性，以及具備著轉(zhuǎn)移特性，而獲得的惡性腫瘤在幾十年的離體培養(yǎng)過(guò)程中都能保持穩(wěn)定。在獲得腫瘤形成能力之后，前列腺素 E2 產(chǎn)生的增加可以抑制宿主對(duì)于腫瘤的防御免疫反應(yīng)。

從 QR 細(xì)胞轉(zhuǎn)化來(lái)的腫瘤源性細(xì)胞的血管生成能力、運(yùn)動(dòng)和侵襲能力也和它們的惡性潛力獲得了一致的增強(qiáng)。組織學(xué)上看，我們?cè)谀[瘤細(xì)胞的表面觀察到了豐富的微絨毛的發(fā)生，這是在其他嚙齒類動(dòng)物和人類動(dòng)物中惡性細(xì)胞系一個(gè)共同的現(xiàn)象。

我們也從炎癥介導(dǎo)的轉(zhuǎn)變中確定了幾個(gè)基因的突變，如圖 3。thymosinβ4 基因，可以編碼一個(gè)已知的肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白，并且對(duì)于血管生成以及傷口復(fù)原發(fā)揮功能，我們將這個(gè)基因的表達(dá)水平在所有發(fā)生的腫瘤細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)量。從正義鏈和反義鏈 cDNA 轉(zhuǎn)染試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)看，我們發(fā)現(xiàn) thymosinβ4 基因通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，在腫瘤的形成和 / 或轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮作用。

E1AF 是 ets 癌基因轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到它在發(fā)生的腫瘤細(xì)胞系中也是高表達(dá)。E1AF 可以通過(guò)誘導(dǎo) MT-1-MMP 來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力和侵襲活性。于是 E1AF 也可以使腫瘤細(xì)胞具備侵襲能力。

圖 3. 在小鼠異物所致癌癥發(fā)生的過(guò)程中關(guān)鍵分子的改變。

我們采用異物的辦法來(lái)誘導(dǎo)移植部位的局部炎癥，來(lái)在活體中確定炎癥與癌癥發(fā)生之間的直接相關(guān)性。同時(shí)炎癥細(xì)胞對(duì)于腫瘤發(fā)生的作用也同樣采用下面 3 個(gè)實(shí)驗(yàn)來(lái)證明：i）在組織學(xué)的觀察當(dāng)中，我們發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞主要在較早期浸潤(rùn)在植入明膠海綿的部位。使用明膠海綿的其中一個(gè)特點(diǎn)是當(dāng)用膠原酶處理過(guò)海綿之后，它能夠收集浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞，如圖 4。

很顯然炎癥可以肯定地促進(jìn) QR 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，因此我們發(fā)現(xiàn)從海綿中收集到的炎癥細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行混合，注射到小鼠中后，可以將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤源性的具有危害的細(xì)胞，如圖 2C；ii) 為了證實(shí)浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞在炎癥中的作用，我們采用抗中性粒細(xì)胞抗體（RB6）來(lái)消除中性粒細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幾乎所有小鼠中產(chǎn)生的腫瘤，無(wú)論是否用 IgG 進(jìn)行了治療，都獲得了惡性的表型。

在另一方面，在 RB6 抗體控制的小鼠中，發(fā)生的腫瘤并不能獲得惡性表型，如圖 2D；iii）我們進(jìn)一步在整合素β2 翹除小鼠中證實(shí)了這個(gè)結(jié)果。整合素β2 是對(duì)于中性粒遷移進(jìn)入炎癥區(qū)域的關(guān)鍵黏附分子。在整合素β2 敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞不能轉(zhuǎn)移至明膠海綿當(dāng)中，而腫瘤基因表型的獲得也受到了抑制。

這些研究表明中性粒細(xì)胞是炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的主要組成部分。有趣的是，中性粒細(xì)胞加強(qiáng)腫瘤惡性程度的能力在它們受到激活的不同時(shí)相也是不一樣的，這個(gè)現(xiàn)象我們從研究的發(fā)現(xiàn)當(dāng)中猜測(cè)，可能使循環(huán)的或者骨髓的中性粒細(xì)胞并不能將退變型細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞，但是浸潤(rùn)性的，也就是激活型的中性粒細(xì)胞可以做到。

浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的 ROS 是癌變主要的原因

我們假設(shè)活性氧可能是刺激癌變過(guò)程的重要分子，因?yàn)?ROS 可以在腫瘤的初始和進(jìn)展階段發(fā)揮作用。為了確定 ROS 對(duì)于我們動(dòng)物模型的直接刺激作用，我們采用 gp91phox 基因敲除小鼠來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。中性粒細(xì)胞通過(guò)與細(xì)胞色素 b558 的相互作用，形成 NADPH 氧化酶復(fù)合物(gp22phox, gp40phox, gp47phox,gp67phox, gp91phox and Rac1/Rac2)，來(lái)誘導(dǎo)超氧陰離子的生成發(fā)揮殺菌作用。

在gp91phox–/– 小鼠中，在明膠海綿的作用下，QR 細(xì)胞的生長(zhǎng)頻率是明顯減慢的。為了確定巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的 ROS 是否參與了腫瘤的發(fā)展過(guò)程，我們?cè)谝吧托∈笾蟹蛛x出巨噬細(xì)胞，并且將他們轉(zhuǎn)移至 gp91phox–/–小鼠中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，野生型來(lái)源的巨噬細(xì)胞可以增加腫瘤發(fā)展的頻率，相反，從 gp91phox 基因敲除小鼠中獲得的巨噬細(xì)胞并沒(méi)有這樣的活性。

不僅如此，氨基胍是一個(gè)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的廣泛抑制劑，對(duì)于它的調(diào)節(jié)可以部分地但是顯著地抑制這個(gè)模型的轉(zhuǎn)化過(guò)程。于是我們可以總結(jié)一氧化氮參與了這個(gè)過(guò)程。這些結(jié)果表明 ROS 和 NO，以及由異物誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞，都是退變細(xì)胞向惡性程度更高細(xì)胞轉(zhuǎn)化的內(nèi)源性轉(zhuǎn)化因子。

圖 4. 采用明膠海綿研究的炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的優(yōu)勢(shì)。我們可以采用膠原酶來(lái)收集明膠海綿上浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)的分析，探索這些炎癥細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤的可能性。

嘗試組織炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生

當(dāng)我們確定了炎癥相關(guān)性腫瘤的誘因之后，看上去腫瘤的發(fā)生可以在理論上被預(yù)防：ROS 是重要的基因型調(diào)節(jié)和加速因子之一，于是它們的對(duì)抗介質(zhì)，也就是抗氧化酶或者抗氧化劑，可能使預(yù)防這個(gè)途徑的有效方式，如圖 2D。

于是，我們?cè)噲D在炎癥部位誘導(dǎo)一種抗氧化酶，叫做超氧化物歧化酶（SOD）的產(chǎn)生，希望通過(guò)這個(gè)手段在我們的模型當(dāng)中制造能口服的活性的 SOD。我們使用一種新型的 SOD，叫做 oxykine，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照空載體的治療，在炎癥區(qū)域腫瘤的發(fā)生被 Mn-SOD 的誘導(dǎo)顯著地抑制了。

應(yīng)當(dāng)說(shuō)明 Mn-SOD 是繼發(fā)于宿主腸道免疫的激活的，而不是藥物對(duì)于炎癥部位的直接作用。于是 Mn-SOD 作用到炎癥的區(qū)域，從而炎癥相關(guān)性腫瘤的發(fā)生被抑制?；谶@些結(jié)果，有效的抑制炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的原理可能是如下兩個(gè)原因，一個(gè)是通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞 ROS 的產(chǎn)生，另外一個(gè)是通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞在炎癥區(qū)域的浸潤(rùn)。

總結(jié)和展望

炎癥，特別是慢性炎癥，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展確切的因素之一，而這一般被稱為是“炎癥相關(guān)性腫瘤”。導(dǎo)致各種各樣炎癥相關(guān)性腫瘤的病原明顯是不相關(guān)的，然而它們之間在病理特征上關(guān)鍵的共同特點(diǎn)是可以持續(xù)介導(dǎo)炎癥：較初是由激活的巨噬細(xì)胞 / 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，然后是被由纖維細(xì)胞和血管生成相關(guān)細(xì)胞組成的間質(zhì)激活。

我們認(rèn)為這些浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生的 ROS 和 NO 可能會(huì)損傷正常細(xì)胞。這可能會(huì)反過(guò)來(lái)導(dǎo)致代償性的細(xì)胞增殖，之后導(dǎo)致 DNA 損傷 / 基因突變的積累，并有效地把內(nèi)源性及外源性腫瘤因子帶入正常生長(zhǎng)的細(xì)胞當(dāng)中。除此之外，近期也發(fā)現(xiàn)炎癥環(huán)境可以加速表觀遺傳學(xué)的改變，于是這些改變可能導(dǎo)致炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生。

所有這些伴隨著炎癥的事件對(duì)于致癌是十分重要的。在這種情況下，我們可以理解炎癥的環(huán)境是癌癥的生態(tài)圈。

有趣的是，我們注意到所有慢性炎癥和免疫功能下調(diào)并不一定能導(dǎo)致癌癥，例如說(shuō)，一些慢性炎癥和癌癥風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)相關(guān)性，而且有些甚至可以導(dǎo)致腫瘤的退化。比如風(fēng)濕熱并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與腫瘤存在相關(guān)性，即使患者風(fēng)濕熱炎癥的區(qū)域也表現(xiàn)出腫瘤抑癌基因的突變，與那些慢性炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的消化道腫瘤一樣。

另外一件值得說(shuō)的是寄生蟲(chóng)也可以減小炎癥反應(yīng)，而且現(xiàn)在它對(duì)于炎癥性腸病的效果也在研究探索當(dāng)中。我們可能可以通過(guò)對(duì)比這兩種典型的炎癥（有促進(jìn)腫瘤作用和無(wú)作用的）來(lái)確定炎癥導(dǎo)致癌癥的本質(zhì)。

在我們的小鼠模型中，明膠海綿的植入誘發(fā)的炎癥可以導(dǎo)致急性期的炎癥，假設(shè)明膠海綿被機(jī)體自發(fā)吸收之后，這個(gè)炎癥就不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y。實(shí)際的能導(dǎo)致癌癥的炎癥大多數(shù)都是慢性炎癥；當(dāng)然也有可能在急性期炎癥和慢性炎癥之間也有一定的關(guān)聯(lián)。

一些技能目前可以使研究者專注于這些方面：血漿分離技能可以使得我們消除潰瘍性白細(xì)胞和單核細(xì)胞的影響，特別是潰瘍性結(jié)腸炎的患者。在薈萃分析當(dāng)中，對(duì)于廣泛的白細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)行吸附治療的患者可以有很高的比例達(dá)到臨床緩解。是否在炎癥的早期有些種類的炎癥調(diào)節(jié)細(xì)胞可以維持和延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)，這個(gè)問(wèn)題是非常值得研究的。

我們并沒(méi)有完整地闡釋炎癥的機(jī)制：慢性炎癥是如何誘發(fā)、激活、維持和緩解的；慢性炎癥是否是由之前發(fā)生的急性炎癥遷延導(dǎo)致的，還是自主產(chǎn)生的。我們現(xiàn)在應(yīng)當(dāng)將研究繼續(xù)進(jìn)行下去，來(lái)鑒定誘導(dǎo)和維持可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)的慢性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，而在這些因子當(dāng)中很可能就有急性炎癥反應(yīng)細(xì)胞的作用。