我在老家的時(shí)候，時(shí)常會(huì)聽到周圍有人說，哪個(gè)婆婆的癌癥了，醫(yī)生說沒救了，婆婆就回家了，該吃吃該喝喝，結(jié)果過了好幾年，那個(gè)婆婆一直活得好好的，她見人就說，我家有棵棗樹，我年年吃大棗，估計(jì)是吃大棗吃好的。

當(dāng)然，上面這個(gè)可能只是一個(gè)故事，而奇點(diǎn)糕下面要說的這個(gè)卻是實(shí)實(shí)在在的《科學(xué)》雜志報(bào)道的一個(gè)案例（1）。

上個(gè)世紀(jì)70年代，一名腫瘤醫(yī)生報(bào)告了一位“奇怪”的病例。一位38歲的乳腺癌伴隨骨轉(zhuǎn)移患者，在確診后，由于極度悲傷過度變成了重度酗酒者。醫(yī)生為了讓她好好的度過余下時(shí)光，停止了所有治療，選擇給她開了戒酒藥。

然而，讓醫(yī)生倍感意外的是，這位患者在家該吃吃改喝喝，一直活了近10年， 還是因?yàn)樽砭扑に赖?b>。不僅如此，更讓醫(yī)生感到意外的是尸檢還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到她骨骼中的腫瘤組織也沒了。難道真的是喝酒把這位患者的癌癥給喝沒了？

亦或是這種戒酒藥，雙硫侖意外的發(fā)揮了重要作用。

就在前天，全球值得信賴的期刊《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)超級(jí)重磅的研究（2）。來自丹麥、美國(guó)、捷克三個(gè)國(guó)家的研究人員合作，通過對(duì)丹麥24萬例癌癥患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期持續(xù)服用雙硫侖的癌癥患者，相比于沒有使用雙硫侖的患者，死亡率降低了34%。不僅如此，他們還初次確定了戒酒硫抑制癌癥的具體機(jī)制，并在多種癌癥模型中證明了其抗癌活性。更重要的是，這種廣譜抗癌藥對(duì)腫瘤組織還存在“天然靶向性”。

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本研究權(quán)威專家之一Jiri Bartek教授（右）

其實(shí)上述病例報(bào)告早就引起了科學(xué)工作者極大的興趣，并進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)。1993年，一項(xiàng)包含64名非轉(zhuǎn)移性高危乳腺癌患者的臨床二期試驗(yàn)表明，相比于單獨(dú)化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使乳腺切除患者在五年隨訪期內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)率降低54%，死亡率降低近30%（3）。

同樣的，2015年一項(xiàng)包含42名IV期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床二期試驗(yàn)表明，相比于單獨(dú)化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使患者的生存期延長(zhǎng)41%。同時(shí)，服用雙硫侖的晚期肺癌患者中，有兩名患者在為期3年的隨訪結(jié)束后仍舊存活，而安慰劑組則沒有一人活過兩年（4）。

然而，由于大型制藥公司基本不會(huì)為了這種沒有專利保護(hù)的藥物進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。更重要的是，這一藥物的抗癌機(jī)制此前也尚不明確。因此，一直到現(xiàn)在都很少有醫(yī)生敢給患者開這種“不權(quán)威”的抗癌藥。

為了打破這一僵局，進(jìn)一步大規(guī)模證明雙硫侖的抗癌活性，研究人員選擇對(duì)丹麥2000-2013年間新診斷的24萬例癌癥患者的健康數(shù)據(jù)以及服藥數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，結(jié)果卻讓研究人員感到“氣憤不已”。

他們發(fā)現(xiàn)，相比于在確診患癌癥后因?yàn)橄渚贫Ｖ故褂秒p硫侖的患者來說，那些確診后不愛惜生命，仍舊大量酗酒并接受雙硫侖治療的癌癥患者，其存活時(shí)間反而延長(zhǎng)了34%。

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酒精與癌癥

介于雙硫侖的良好效果，斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院（Karolinska Institute）的癌癥生物學(xué)家Thomas Helleday教授表示，“由于在臨床上已經(jīng)使用了近百年，雙硫侖的不受威脅性是毋庸置疑的。雖然大公司可能對(duì)沒有專利保護(hù)的雙硫侖不感興趣，但是介于臨床試驗(yàn)的良好效果，腫瘤醫(yī)生的確可以考慮將雙硫侖作為一種廉價(jià)的癌癥治療藥物（1）?！?/p>

那么這種古老的戒酒藥是如何發(fā)揮抗癌活性的呢？

這就涉及到細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)平衡了，正常情況下，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成并不是完美無瑕的，一部分蛋白質(zhì)在合成過程中可能會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，或者是其空間三維結(jié)構(gòu)不正確。而這些不正常的蛋白質(zhì)的積累較終就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

這時(shí)候就需要細(xì)胞內(nèi)的泛素蛋白酶系統(tǒng)，p97-NPL4通路出馬了。這一通路主要負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的“質(zhì)量控制”，一旦發(fā)現(xiàn)“殘次品”，就會(huì)主動(dòng)降解掉這些無用蛋白。尤其是在癌細(xì)胞內(nèi)，由于細(xì)胞周期加快，蛋白質(zhì)的合成速度也非?？欤a(chǎn)生的“殘次品”也越多（5）。因此，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活更加依賴P97-NPL4通路來進(jìn)行蛋白質(zhì)的“質(zhì)量控制”。此前的研究也表明， p97通路的顯著激活，與多種癌癥的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（6-8）。

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蛋白質(zhì)需要正常的結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮功能，圖為DNA解旋酶

說到這里，大家或許已經(jīng)猜到了雙硫侖抗腫瘤的機(jī)制了。沒錯(cuò)，來自丹麥的Jiri Bartek教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，雙硫侖在機(jī)體內(nèi)的代謝產(chǎn)物會(huì)與銅離子結(jié)合形成有活性的抗癌復(fù)合物，這種復(fù)合物可以與p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固結(jié)合，抑制其“質(zhì)量控制”功能，使癌細(xì)胞內(nèi)積累大量的殘次蛋白，較終誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。

同時(shí)，在此次試驗(yàn)中，Bartek教授也順便驗(yàn)證了雙硫侖的抗癌活性，發(fā)現(xiàn)雙硫侖的確可以顯著抑制乳腺癌以及黑色素瘤細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)，大大延長(zhǎng)了小鼠的生存期。

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雙硫侖（紫紅色）顯著延長(zhǎng)了黑色素瘤小鼠的壽命

那么有人可能又會(huì)問了，正常細(xì)胞內(nèi)也需要p97的“質(zhì)量控制”功能啊，使用大劑量雙硫侖抗癌會(huì)不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重副作用呢？

在小鼠試驗(yàn)中，Bartek教授還發(fā)現(xiàn)，雖然正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)“質(zhì)量控制“也必須要p97蛋白的參與，但是在給小鼠喂食雙硫侖和銅離子后，雙硫侖的代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤組織具有“天然靶向性”。表現(xiàn)為，這種代謝產(chǎn)物主要集中在腫瘤組織。相比于外周正常組織以及血液，腫瘤組織中的濃度要高出10倍。然而遺憾的是，Bartek教授并沒有發(fā)現(xiàn)其中的原因。

總而言之，這一發(fā)現(xiàn)，確定“百年老藥“雙硫侖抗癌活性的具體機(jī)制，也為雙硫侖的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。目前，研究人員正在籌劃進(jìn)行三個(gè)臨床試驗(yàn)，包括使用雙硫侖聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)腸癌以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。Bartek教授也表示，“這一藥物將有望拯救全球無數(shù)癌癥患者的生命?！?/b>

嚴(yán)正申明：雙硫侖是處方藥，如需使用請(qǐng)遵醫(yī)囑。

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參考文獻(xiàn)：

1.http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment

2.https://www.nature.com/articles/nature25016

3.Dufour P, Lang J M, Giron C, et al. Sodium ditiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study[J]. Biotherapy, 1993, 6(1): 9-12.

4.Nechushtan H, Hamamreh Y, Nidal S, et al. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer[J]. The oncologist, 2015, 20(4): 366-367.

5.Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis[J]. Cancer cell, 2015, 28(5): 653-665.

6.Cui Y, Niu M, Zhang X, et al. High expression of valosin-containing protein predicts poor prognosis in patients with breast carcinoma[J]. Tumor Biology, 2015, 36(12): 9919-9927.

7.Yamamoto S, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Expression of valosin-containing protein in colorectal carcinomas as a predictor for disease recurrence and prognosis[J]. Clinical cancer research, 2004, 10(2): 651-657.

8.Tsujimoto Y, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(9): 3007-3012.

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