盡管我們有眾多的靶向藥物和免疫藥物，但晚期肺癌仍是一個(gè)無(wú)法根治的疾病，因?yàn)槲覀儫o(wú)法跨越耐藥這個(gè)難關(guān)。至少在目前，我們沒(méi)有辦法完全避免耐藥。但俗話(huà)說(shuō)，車(chē)到山前必有路，耐藥不可避免，但應(yīng)對(duì)方案我們要有。

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針對(duì)肺癌的八大耐藥基因，我們給病友們整理出了相應(yīng)的治療選擇。

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EGFR突變大家已經(jīng)非常熟悉，這是目前肺癌靶向藥物對(duì)應(yīng)的主要驅(qū)動(dòng)基因，常見(jiàn)的突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上。較常見(jiàn)的有兩種，靠前種是19號(hào)外顯子的缺失（19DEL，45%），另外一種是21號(hào)外顯子L858R（40-45%）的突變。

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針對(duì)這兩種突變的肺癌患者， 前沿版NCCN指南以及我國(guó)CSCO2018版的指南都介紹一代EGFR抑制劑（易瑞沙、特羅凱、凱美納）和二代EGFR抑制劑阿法替尼作為一線(xiàn)治療。但不論是一代、二代還是前沿上市的三代靶向藥，都存在耐藥問(wèn)題。

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靠前代EGFR抑制劑耐藥后處理
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多數(shù)病人在使用靠前代靶向藥物1-2年時(shí)間內(nèi)，就會(huì)出現(xiàn)耐藥，腫瘤進(jìn)展。在所有耐藥的患者中，大概50-60%都是因?yàn)槌霈F(xiàn)了T790M突變，其他突變的原因包括c-MET擴(kuò)增、表型轉(zhuǎn)化等，關(guān)于耐藥的機(jī)制和處理方案如下。
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1. 60%的患者是由于出現(xiàn)繼發(fā)耐藥突變----T790M 突變，一旦T790M突變，可以使用三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙）；

2. 20%的患者耐藥是因?yàn)榕月芳せ睿热鏲-MET 擴(kuò)增，也就是說(shuō)腫瘤細(xì)胞的增殖繞開(kāi)了EGFR，走了另外一條路。如果基因基因檢測(cè)顯示MET擴(kuò)增或突變，可以聯(lián)合克唑替尼治療；

3. 表型改變也是一代靶向藥物產(chǎn)生耐藥的一種情況，比如腺癌會(huì)向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞癌會(huì)向間葉細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化。針對(duì)這種情況，就需要聯(lián)合小細(xì)胞肺癌的化療方案進(jìn)行相應(yīng)的治療；

4. EGFR驅(qū)動(dòng)基因的下游信號(hào)通路激活，也會(huì)導(dǎo)致的原發(fā)耐藥或者獲得性耐藥。這種情況要根據(jù)具體判斷，如果沒(méi)有任何靶向藥物可以選用，那么就要考慮化療了。

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ALK是間變性淋巴瘤激酶的縮寫(xiě)，ALK融合基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者中突變率只有3%-8%，但卻被稱(chēng)為“鉆石突變”，原因是針對(duì)ALK靶點(diǎn)的靶向藥比較多，而且有些靶向藥可以逆轉(zhuǎn)上個(gè)靶向藥的耐藥，因而患者可以獲得更長(zhǎng)的生存期。
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如上圖所示，匯總了目前常見(jiàn)的五種ALK抑制劑。

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首先就是靠前代ALK抑制劑克唑替尼，其次是第二代ALK抑制劑色瑞替尼、艾樂(lè)替尼和布加替尼，以及第三代ALK抑制劑勞拉替尼。對(duì)于ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者的選擇治療方案為克唑替尼，但這個(gè)藥物入腦性不強(qiáng)，如果出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，治效果果并不好。如果出現(xiàn)耐藥，后續(xù)治療可以考慮二代ALK抑制劑艾樂(lè)替尼、色瑞替尼或布加替尼。

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布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制這兩種突變。目前在美國(guó)已經(jīng)獲批用于治療克唑替尼用藥期間病情進(jìn)展或無(wú)法耐受克唑替尼的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

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勞拉替尼是ALK陽(yáng)性第三代靶向藥物，可以抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對(duì)二代靶向藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時(shí)勞拉替尼也具有較強(qiáng)的血腦屏障透過(guò)能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。這種藥物已經(jīng)被美國(guó)FDA授予突破性治療方法的認(rèn)定，用于治療先前接受過(guò)一種或多種ALK抑制劑的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

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（三）ROS1融合基因突變
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大約2%的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)出現(xiàn)ROS1融合，與ALK基因突變類(lèi)似，出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)ROS1可以與14種基因發(fā)生融合，較常見(jiàn)的融合形式是CD74-ROS1融合。

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FDA批準(zhǔn)治療ROS1陽(yáng)性的藥物有除了克唑替尼，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼、卡博替尼、勞拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下圖所示。
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克唑替尼治療ROS1融合，作為靶向藥，不可避免會(huì)出現(xiàn)耐藥，其中常見(jiàn)的耐藥機(jī)制有以下4點(diǎn)：ROS1本身激酶結(jié)構(gòu)域突變、拷貝數(shù)擴(kuò)增、可能激活了其他的信號(hào)通路（如c-KIT或KRAS基因突變）以及未知的耐藥原因。

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下圖是ROS1激酶區(qū)域的突變?cè)斐煽诉蛱婺岬哪退幰约跋嚓P(guān)的處理方案。
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可以看到，使用克唑替尼作為ROS1基因突變肺癌的一線(xiàn)治療，耐藥后悔面臨兩種情況；一種是ROS1基因發(fā)生突變導(dǎo)致耐藥，另外一種是非ROS1基因突變導(dǎo)致的耐藥。這兩種情況又分一些具體的治療條件。

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對(duì)于ROS1基因發(fā)生突變導(dǎo)致耐藥，又被分成了兩種情況；一種是出現(xiàn)了G2032R突變，這時(shí)候可以用卡博替尼、洛普替尼或者化療；另一種是非G2032R突變，這時(shí)候可以使用勞拉替尼或者洛普替尼。

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如果不是ROS1基因發(fā)生突變，那就要看癥狀表現(xiàn)，如果出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，就要優(yōu)先使用入腦能力強(qiáng)的藥物，比如色瑞替尼或勞拉替尼；如果出現(xiàn)了系統(tǒng)的進(jìn)展，好的選擇就是使用第二代ROS1靶向藥和化療聯(lián)用的方式治療。

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（四）MET基因突變?
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MET是指肺癌中間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子，它的基因異常有三種形式：MET 14外顯子跳躍性突變、MET擴(kuò)增以及MET蛋白的過(guò)表達(dá)。

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如下圖所示，目前針對(duì)MET基因異常的藥物較多，目前克唑替尼及卡博替尼在臨床中應(yīng)用比較普遍，除此之外Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進(jìn)入II及III期臨床試驗(yàn).
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隨著靶向藥物的發(fā)展，MET基因的異常也往往成為其他靶向治療耐藥的原因。在臨床治療層面，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)在EGFR基因陽(yáng)性的患者中，主要就是導(dǎo)致靶向治療耐藥，解決這種情況的理想對(duì)策就是進(jìn)行EGFR靶向藥和MET靶向藥的聯(lián)合治療。

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（五）HER2基因突變?
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HER2突變是肺癌的常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)突變基因之一，在2%的肺癌中可以檢測(cè)出。目前可用的藥物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對(duì)于HER2突變的肺癌介紹以T-DM1為主。
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