如果把治療肺癌看作一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)，那傳統(tǒng)的化療、放療就是對(duì)“敵人”進(jìn)行狂轟濫炸，往往是“傷敵一千，自損八百”，而靶向治療更像是導(dǎo)彈，先精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)“敵軍”，再一招制敵。發(fā)現(xiàn)“敵軍”的靶點(diǎn)主要有兩種，一種是針對(duì)腫瘤細(xì)胞特有的基因變異，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，使用不同的藥物來(lái)阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而殺死腫瘤細(xì)胞，圖1為肺癌突變譜；另外一種是針對(duì)腫瘤細(xì)胞周圍新生血管的抗血管生成抑制劑，主要抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）與受體結(jié)合，使得腫瘤血管正常化，從而抑制腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移，具有協(xié)同抗腫瘤作用，常見(jiàn)包括貝伐珠單抗、安羅替尼等。
肺癌靶向治療主要是針對(duì)局部晚期（IIIB期）或晚期（IV期）非小細(xì)胞肺癌患者，而對(duì)于小細(xì)胞肺癌目前未能找到明確的靶點(diǎn)，靶向治療并沒(méi)有很多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，另外，靶向治療屬于全身系統(tǒng)抗腫瘤治療，而對(duì)于I期至IIIA期這部分分期較早患者，進(jìn)行根治性手術(shù)以及根治性同步放化療依然是主要治療手段，這部分患者接受靶向治療是否可以延長(zhǎng)總生存，仍需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去驗(yàn)證。
在美國(guó)NCCN指南中，介紹確診時(shí)檢測(cè)的靶點(diǎn)包括EGFR、ALK、ROS-1、BRAF?V600E¹，在國(guó)內(nèi)CSCO指南中，主要介紹EGFR、ALK、ROS-1三個(gè)靶點(diǎn)的檢測(cè)²，如果患者存在以上靶點(diǎn)突變或者擴(kuò)增，在確診時(shí)即可選擇靶向治療，對(duì)于這部分人群，靶向治效果果對(duì)比優(yōu)于傳統(tǒng)化療，同時(shí)因其主要針對(duì)存在基因變異的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞損傷很小，因此具有效果對(duì)比高，而副反應(yīng)較小的優(yōu)點(diǎn)，而且，這些藥物大部分為口服制劑，患者在家中每日按時(shí)吃藥即可，省去了需要頻繁去醫(yī)院的麻煩，可以大大提高患者生存質(zhì)量。
那靶向藥物既然優(yōu)點(diǎn)這么多，是否所有患者均可以口服靶向藥物呢？答案當(dāng)然是不可以。顧名思義，靶向治療必須要有靶點(diǎn)才可以有的放矢，主要針對(duì)存在基因變異，也就是臨床上常說(shuō)的驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的這部分人群。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的這部分患者，靶向治效果果對(duì)比低于化療，盲目口服靶向藥物，可能延誤患者治療，加重病情。因此，我們建議患者在確診肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌時(shí)，積極完善基因檢測(cè)。
在非小細(xì)胞肺癌中，EGFR突變?yōu)檩^常見(jiàn)突變類型，占比20%左右，亞裔人群中突變率可達(dá)40%-50%²，尤其是老年女性不吸煙腺癌患者更常見(jiàn)，其中主要為EGFR?19號(hào)外顯子缺失突變以及21號(hào)外顯子點(diǎn)突變。既往多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)，一代EGFR-TKI效果明顯優(yōu)于化療，客觀緩解率從30%-45%提高至60%-80%，疾病控制時(shí)間從4-5個(gè)月延長(zhǎng)至9-10個(gè)月，但一代EGFR-TKI對(duì)比化療并沒(méi)有延長(zhǎng)患者總生存²。而隨著二代以及三代靶向藥物的問(wèn)世，患者選擇的藥物更多，這也為患者帶來(lái)更好獲益。根據(jù)ARCHER系列研究顯示³，對(duì)比一代靶向藥物吉非替尼，二代達(dá)可替尼不僅將無(wú)疾病進(jìn)展期延長(zhǎng)至14.7個(gè)月（中國(guó)患者延長(zhǎng)至18.4個(gè)月），同時(shí)可延長(zhǎng)患者總生存（34.1個(gè)月VS?26.8個(gè)月），降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此，2019-5-15達(dá)可替尼獲得了CFDA批準(zhǔn)，用于晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR陽(yáng)性患者一線治療。至此，針對(duì)EGFR突變，一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、二代阿法替尼、達(dá)可替尼以及三代奧西替尼均已在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市。但目前奧西替尼在國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥為一線靶向藥物進(jìn)展之后且存在耐藥T790M突變患者，而隨著FLAURA研究相關(guān)數(shù)據(jù)的陸續(xù)公布，筆者相信，奧西替尼也會(huì)擴(kuò)大其適應(yīng)癥，從而造福更多臨床患者。
前文也已經(jīng)提到，一代靶向藥物中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為9-10個(gè)月，二代靶向藥物可以達(dá)到18.4個(gè)月，三代奧西替尼為18.9個(gè)月⁴，換言之，在口服靶向藥物一段時(shí)間后患者會(huì)出現(xiàn)耐藥，腫瘤會(huì)再次增大。那為什么會(huì)出現(xiàn)耐藥呢？我們?nèi)绻寻邢蛩幬锟醋魇氰€匙，那腫瘤細(xì)胞表面EGFR突變表達(dá)的蛋白就是那個(gè)鎖孔，一開(kāi)始鑰匙可以很好的和鎖孔結(jié)合，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，但腫瘤細(xì)胞是很狡猾的，它可以通過(guò)一些基因突變而改變了這個(gè)鎖孔的結(jié)構(gòu)，讓這個(gè)鎖孔變得更小，讓原本那個(gè)鑰匙無(wú)法結(jié)合進(jìn)去，從而產(chǎn)生耐藥。現(xiàn)已明確T790M 突變是一代 EGFR-TKI 主要耐藥機(jī)制之一，占比超過(guò) 50%，三代 EGFR-TKI 奧希替尼作用于該靶點(diǎn)，AURA系列研究也已證實(shí)可有效治療 EGFR-TKI 治療進(jìn)展伴 T790M 突變患者⁵。其他耐藥機(jī)制還包括旁路激活，也就是說(shuō)，腫瘤細(xì)胞另外找了其他通路來(lái)激活自身生長(zhǎng)，而不依賴原來(lái)的EGFR通路，那繼續(xù)抑制EGFR通路無(wú)法再使腫瘤細(xì)胞繼續(xù)縮小，已知的旁路包括MET 擴(kuò)增、HER2 擴(kuò)增、PIK3CA 突變、BRAF 突變等²，另外，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)出現(xiàn)病理類型的改變，例如，原來(lái)是腺癌，再次活檢轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞癌。從上可以看出，其實(shí)耐藥機(jī)制是很復(fù)雜的，在出現(xiàn)疾病進(jìn)展之后，醫(yī)生是積極建議患者進(jìn)行二次活檢，再次行基因檢測(cè)，明確耐藥機(jī)制從而能更有針對(duì)性治療，所謂知己知彼，百戰(zhàn)不殆，在和腫瘤的這場(chǎng)持久戰(zhàn)中，需要不斷監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞的動(dòng)向，如果因各種原因，無(wú)法獲得組織標(biāo)本，則血液基因檢測(cè)（液體活檢）可以作為一個(gè)替代手段。 需要強(qiáng)調(diào)，在靶向治療全程化管理中，不要遺忘化療的重要性，在靶向藥物進(jìn)展后，如果患者一般狀況可以耐受，化療不失為一個(gè)可以選擇的治療模式，可以為患者帶來(lái)生存獲益。

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