CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)系統(tǒng)是繼ZNF和TALENS技能之后的第三代基因編輯技能，被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞水平和個體水平基因編輯細(xì)胞系和模式動物的建立。

來自中國科學(xué)院和美國塔夫茨大學(xué)的研究人員在一項(xiàng)新的研究中開發(fā)出一種在肝臟中顯著改善的遞送CRISPR/Cas9基因編輯工具的方法。這種遞送方法使用生物可降解的合成脂質(zhì)納米顆粒，將這些基因編輯工具遞送到細(xì)胞中，精準(zhǔn)地改變細(xì)胞的遺傳密碼，效率高達(dá)90%。根據(jù)這些研究人員的說法，這些納米顆粒是迄今為止報道的較有效的CRISPR/Cas9遞送工具之一，并且可能有助于克服技能障礙，使得基因編輯在一系列臨床治療應(yīng)用中得以實(shí)現(xiàn)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Advanced Materials期刊上，論文標(biāo)題為“Fast and Efficient CRISPR/Cas9 Genome Editing In Vivo Enabled by Bioreducible Lipid and Messenger RNA Nanoparticles”。

圖片來自Qiaobing Xu, Tufts University

CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)已成為一種發(fā)現(xiàn)數(shù)百種基因功能的強(qiáng)大研究工具，而且當(dāng)前正在作為一種治療各種疾病的治療性工具加以探索。然而，在臨床應(yīng)用具有可行性之前，仍然存在一些技能障礙。CRISPR/Cas9是一種大分子復(fù)合物，含有一種能夠切割靶基因組序列雙鏈的核酸酶（Cas9），以及一種對基因組進(jìn)行掃描來協(xié)助這種核酸酶找到待編輯的特定序列的單向?qū)NA（sgRNA）。鑒于它是一種大的分子復(fù)合物，很難將CRISPR/Cas9直接遞送到細(xì)胞核中，只有在細(xì)胞核中，它才能發(fā)揮它的作用。其他人已將這些基因編輯分子包裝到病毒、聚合物和不同類型的納米顆粒中以讓它們進(jìn)入細(xì)胞核中，但是較低的轉(zhuǎn)移效率限制了它們在臨床應(yīng)用中的使用和效力。

這項(xiàng)研究中描述的脂質(zhì)納米顆粒包埋編碼Cas9的信使RNA（mRNA）。一旦這些包含sgRNA的納米顆粒的內(nèi)含物釋放到細(xì)胞中，細(xì)胞中的蛋白制造工廠接管這種mRNA模板，并利用這種模板表達(dá)Cas9蛋白，從而實(shí)現(xiàn)這種基因編輯工具的作用。這些納米顆粒的一種獨(dú)特特征在于它們是由脂肪鏈中含有二硫鍵的合成脂質(zhì)制成。當(dāng)這些納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞中時，細(xì)胞中的環(huán)境破壞了二硫鍵而將它們拆解開，從而導(dǎo)致它們中的內(nèi)含物快速高效地釋放到細(xì)胞中。

論文共同通訊作者、塔夫茨大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程副教授Qiaobing Xu說道，“我們才剛開始觀察到CRISPR治療方法在人體臨床試驗(yàn)中的使用。這些疾病包括鐮狀細(xì)胞病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、亨廷頓病，甚至許多癌癥。我們希望這一進(jìn)展將使我們朝著讓CRISPR成為一種有效和實(shí)用的治療方法的方向上又邁出了一步。”

這些研究人員將這種新方法應(yīng)用于小鼠中，以便減少編碼PCSK9的基因的存在，其中PCSK9的缺乏與較低的LDL膽固醇和下降的心血管疾病風(fēng)險存在關(guān)聯(lián)性。論文共同通訊作者、中國科學(xué)院北京分子科學(xué)國家實(shí)驗(yàn)室的王明（Ming Wang）教授說道，“這些脂質(zhì)納米顆粒是我們見過的較有效的CRISPR/Cas9載體之一。我們實(shí)際上能夠在小鼠中以80％的效率抑制PCSK9表達(dá)，這表明它有前景用于治療應(yīng)用上?！?/p>

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