癌細(xì)胞，是一種變異的細(xì)胞，是產(chǎn)生癌癥的病源。腫瘤細(xì)胞與一切正常體細(xì)胞的不同點(diǎn)取決于，他們具備無限增殖、轉(zhuǎn)換和非常容易遷移的3個(gè)特點(diǎn)，而且能夠無限增殖和毀壞一切正常組織細(xì)胞。除開不會(huì)受到操縱的分裂(多極分裂)，腫瘤細(xì)胞可以部分入侵周邊一切正常機(jī)構(gòu)，乃至根據(jù)呼吸系統(tǒng)或淋巴循環(huán)遷移到身體的別的位置。而癌細(xì)胞似乎很容易“逃脫”，無論采用什么類型的治療方法，總有一些癌細(xì)胞能夠逃脫治療方法的殺傷而卷土重來。這也是為什么這么多人選擇出國治療癌癥的原因之一。近日，Nature?Reviews?Drug?Discovery上發(fā)表的一篇綜述對癌細(xì)胞的“逃脫戲法”進(jìn)行了盤點(diǎn)。

二種不一樣的“躲避方法”

在癌證耐藥性的科學(xué)研究中，在歷史上基因突變驅(qū)動(dòng)器的耐藥性始終是學(xué)術(shù)研究關(guān)心的聚焦。簡單來說，抗癌治療方法，尤其是靶向藥物，通常通過抑制特定靶點(diǎn)的功能來導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。腫瘤細(xì)胞能夠根據(jù)造成基因變異來繞開靶抑止的危害，比如，靶蛋白質(zhì)上的突然變化造成藥品已不與靶融合；數(shù)據(jù)信號(hào)相對路徑中下游的效應(yīng)器被激話，或是取代存活數(shù)據(jù)信號(hào)相對路徑被激話。這些基因突變可能原先就在很少的細(xì)胞中存在，也可能在接受藥物治療的過程中產(chǎn)生。結(jié)果是帶上突然變化的腫瘤細(xì)胞對靶向藥物治療有抵抗能力。

近年來，研究表明，癌細(xì)胞在不產(chǎn)生基因突變的情況下，也能夠?qū)Π邢蛑委煼椒óa(chǎn)生耐藥性。這類“排放方式”與癌細(xì)胞的延展性相關(guān)。根據(jù)基因的表達(dá)和表觀遺傳學(xué)的更改，某些癌細(xì)胞早已變?yōu)閷Ψ腊┽t(yī)治具有抵抗性的方式。近些年，耐藥性的造成已變成科學(xué)家們的1個(gè)關(guān)鍵研究內(nèi)容。我們一起看一下這類耐藥性的體制。

藥物誘導(dǎo)可塑性（drug-induced?plasticity）的機(jī)制

用藥治療后細(xì)胞延展性的分子結(jié)構(gòu)體制并未完全表明，但癌細(xì)胞形狀的轉(zhuǎn)換全過程將會(huì)分成2個(gè)流程:首先，癌細(xì)胞進(jìn)到遲緩生長發(fā)育的藥品耐受性情況，隨后細(xì)胞被深化再次程序編寫變成抗藥性細(xì)胞。

分裂緩慢的細(xì)胞的出現(xiàn)

從對藥物比較敏感的增殖狀態(tài)變化為對藥物的遲緩生長發(fā)育和耐受性狀態(tài)并非腫瘤細(xì)胞的“與眾不同專業(yè)技能”。實(shí)際上，這類體細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變開始是在細(xì)菌中發(fā)覺的，細(xì)菌能夠顯示信息外對藥品的耐受力，但在遭受抗菌素的挑戰(zhàn)后生長發(fā)育遲緩。殊不知，在除去抗生素后，他們將返回增殖情況，并再度對抗生素比較敏感。這一狀況說明抗藥性的可塑性并不是由基因遺傳轉(zhuǎn)變介導(dǎo)的。

有趣的是，在體外試驗(yàn)表明，癌細(xì)胞也采用了類似的策略。這類對開頭致命性藥品造成臨時(shí)耐受力的腫瘤細(xì)胞亞群被稱作“藥品耐受力系統(tǒng)軟件”(DTPs)。他們首先在非小細(xì)胞肺癌中被發(fā)覺，隨后在腸癌、黑色素瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中被發(fā)覺。與細(xì)菌一樣，當(dāng)去掉抗癌藥物之后，這些原本對藥物耐受的細(xì)胞又會(huì)生成對藥物敏感的細(xì)胞，意味著它們的耐藥狀態(tài)是暫時(shí)的。

進(jìn)一步的研究表明，細(xì)胞進(jìn)入分裂緩慢的狀態(tài)是對藥物產(chǎn)生耐受的先決條件，而且這種耐藥機(jī)制似乎獨(dú)立于癌癥類型和藥物類型。這一發(fā)現(xiàn)意味著靶向細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉至丫徛隣顟B(tài)的過程是一種有趣的抗癌策略。比如，在基底細(xì)胞癌(BCC)中，假如抗藥性的慢分裂細(xì)胞強(qiáng)迫加快增殖，這將使他們對Hedgehog(Hh)信號(hào)通路抑制劑vismodegib再次比較敏感，造成體細(xì)胞身亡。

轉(zhuǎn)變?yōu)閷λ幬锂a(chǎn)生長久抗性的細(xì)胞狀態(tài)

這種對藥物有抗性且瓦解遲緩的體細(xì)胞能夠根據(jù)深化的再次程序編寫得到對藥物的長久性抗性。這一重新編程的過程與表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄變化相關(guān)。除此之外，惡性腫瘤的微自然環(huán)境和腫瘤細(xì)胞的發(fā)源也將會(huì)在抗藥性情況的造成中充分發(fā)揮關(guān)鍵功效。

調(diào)控細(xì)胞可塑性的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

細(xì)胞對藥品耐受力的交叉性說明表觀遺傳水準(zhǔn)上的重程序編寫起著十分關(guān)鍵的功效。近期的科學(xué)研究還說明，細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變與組蛋白甲基化的明顯轉(zhuǎn)變相關(guān)。比如，具備組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶作用的EZ2蛋白質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌失調(diào)前列腺癌中高度表述。神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌是一種嚴(yán)重的去勢抵抗性前列腺癌。這種腫瘤細(xì)胞被轉(zhuǎn)換成不依靠雄激素蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路開展增殖的方式，進(jìn)而對對于雄激素信號(hào)通路的醫(yī)治造成抗藥性。根據(jù)遺傳基因或藥品方式抑止轉(zhuǎn)換為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌失調(diào)的前列腺癌細(xì)胞中EZ2蛋白質(zhì)的活性，能夠大大的大逆轉(zhuǎn)細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換并修補(bǔ)其對藥品的敏感度。

非常要留意的是，在肺癌小白鼠實(shí)體模型中，EZ2的高表述推動(dòng)肺癌身體細(xì)胞瓦解成神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌紊亂樣子，這代表EZ2能夠介導(dǎo)多種類型癌證綜合癥中神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌紊亂表型的瓦解。

除EZ2外，稱之為REST的表觀遺傳指數(shù)介導(dǎo)前列腺癌和具備神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌失調(diào)的肝癌中的惡性腫瘤細(xì)胞分化為神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌失調(diào)表型。

調(diào)控細(xì)胞可塑性的重要轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路

生物學(xué)家根據(jù)對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的剖析，發(fā)覺了與細(xì)胞可塑性有關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在其中SOX遺傳基因大家族的好多個(gè)組員在介導(dǎo)藥品誘發(fā)的細(xì)胞可塑性中充分發(fā)揮了關(guān)鍵功效。在臨床實(shí)驗(yàn)中，SOX2能夠誘發(fā)前列腺癌和肺癌細(xì)胞分化為神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌失調(diào)表型。SOX10可誘發(fā)黑色素瘤和宮頸癌細(xì)胞分化為相近神經(jīng)系統(tǒng)嵴體細(xì)胞的情況，并造成抗藥性。

近期的科學(xué)研究還發(fā)覺了很多與藥品誘發(fā)的體細(xì)胞可塑性有關(guān)的信號(hào)通路。他們包含WNT-β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路、白細(xì)胞介素-6-stat3信號(hào)通路和維他命AX樣受體(RXR)信號(hào)通路。

腫瘤微環(huán)境對細(xì)胞可塑性的影響

實(shí)體瘤不但包含腫瘤細(xì)胞，還包含成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、惡性腫瘤侵潤細(xì)胞免疫和別的繁雜成份。繁雜的惡性腫瘤微自然環(huán)境能夠根據(jù)代謝系數(shù)和細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)整體細(xì)胞延展性，進(jìn)而介導(dǎo)抗藥性的造成。

癌證有關(guān)成纖維細(xì)胞根據(jù)代謝可溶系數(shù)如肝細(xì)胞生長因子(HGF)和與腫瘤細(xì)胞觸碰來推動(dòng)黑色素瘤治療抗藥性的造成。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)說明，血液中HGF系數(shù)水準(zhǔn)越高，病人對BRAF抑制劑維莫拉非尼的反映越差。

靶向腫瘤細(xì)胞可塑性的對策

因?yàn)轶w細(xì)胞可塑性在抗藥性和抗藥性的造成中起著關(guān)鍵功效，靶向治療推動(dòng)體細(xì)胞可塑性的體制即將產(chǎn)生更深層次和長久的醫(yī)治實(shí)際效果。細(xì)胞可塑性的醫(yī)治對策可分成幾類:根據(jù)抑止調(diào)整細(xì)胞可塑性的分子結(jié)構(gòu)體制來防止可塑性；轉(zhuǎn)換后的非特異靶向治療細(xì)胞形狀；大逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)換的全過程。

阻攔腫瘤細(xì)胞的可塑性

由于對造成抗藥性的殘余腫瘤細(xì)胞的不斷治療將會(huì)造成他們轉(zhuǎn)換為長久抗藥性方式，因此間歇性治療基礎(chǔ)理論上將會(huì)有利于抑止抗藥性的造成。趣味的是，當(dāng)vemurafenib用以醫(yī)治黑色素瘤細(xì)胞時(shí)，間斷性給藥使細(xì)胞對藥品的敏感度提升了好幾倍。間歇性治治療方法在操縱前列腺癌病人的惡性腫瘤進(jìn)度層面也顯示信息出比較滿意的實(shí)際效果。

另這種解決細(xì)胞可塑性的方式是看準(zhǔn)造成細(xì)胞表型更改的重要數(shù)據(jù)信號(hào)連接點(diǎn)。現(xiàn)階段，在科學(xué)研究醫(yī)治的臨床醫(yī)學(xué)前和初期臨床研究中，表觀遺傳系數(shù)、轉(zhuǎn)錄因子和重要信號(hào)通路在體細(xì)胞形狀轉(zhuǎn)換中充分發(fā)揮關(guān)鍵功效。

在體細(xì)胞轉(zhuǎn)換為抗藥性方式后，雖然他們對目前治治療方法有抗藥性，但他們將會(huì)曝露更新的弱點(diǎn)，對于新的弱點(diǎn)將會(huì)造成新的治治療方法。

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