尼曼匹克病(NPD)是一種罕見(jiàn)疾病，又稱(chēng)鞘磷脂沉積病，屬先天性糖脂代謝性疾病。這種疾病多見(jiàn)于2歲一捏的嬰幼兒，其特點(diǎn)是全單核巨噬細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞。為常染色體隱性遺傳，目前至少有五種類(lèi)型。尼曼匹克病目前還沒(méi)有有效的治療方法。

巴塞羅那大學(xué)(UB)和奧古斯特·皮耶·蘇涅爾生物醫(yī)學(xué)研究所(IDIBAPS)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇運(yùn)動(dòng)的新分子機(jī)制。這是細(xì)胞正常運(yùn)作的重要過(guò)程。該研究發(fā)表在《細(xì)胞與分子生命科學(xué)》雜志上。

同時(shí)該研究還確定了膜聯(lián)蛋白A6(AnxA6)是該調(diào)節(jié)機(jī)制的關(guān)鍵因素，并且是針對(duì)膽固醇和其他脂質(zhì)在內(nèi)體中積累引起的疾病的潛在治療靶標(biāo)，例如C1型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease C1型)。這是一種少數(shù)遺傳病，無(wú)法病愈，會(huì)引起肝損傷和癡呆。

使用CRISPR / Cas9編輯技能
膽固醇在細(xì)胞膜的組織中是必不可少的，它還調(diào)節(jié)囊泡的運(yùn)輸。為了協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)膽固醇的平衡，或稱(chēng)體內(nèi)平衡，細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出一種分子機(jī)制，但還沒(méi)有被完全理解。Carles和Carles Rentero指出:“了解這些機(jī)制對(duì)于治療膽固醇和其他脂質(zhì)蓄積導(dǎo)致肝脾，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病非常重要?！?/p>

Niemann-Pick C1型，由NPC1基因突變引起，這種突變導(dǎo)致膽固醇在細(xì)胞內(nèi)部積聚。為了研究這種機(jī)制，研究人員使用了CRISPR / Cas9基因編輯技能來(lái)阻斷具有該疾病表型的細(xì)胞中的一種分子-AnxA6蛋白。這種阻滯的作用導(dǎo)致內(nèi)體膽固醇的釋放，表明該蛋白在調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)移中的重要作用。

膜接觸部位增加
研究結(jié)果還表明，這種釋放的發(fā)生是由于膜接觸位點(diǎn)(MCS)的顯著增加，這種納米結(jié)構(gòu)可以通過(guò)電子顯微鏡觀察到。作者說(shuō)，這些膜接觸點(diǎn)在受影響患者的細(xì)胞內(nèi)只有幾個(gè)，因此，使AnxA6沉默可誘導(dǎo)MCS的產(chǎn)生，阻止NPC1基因突變的作用并將膽固醇重導(dǎo)向至其他細(xì)胞間隔，從而使細(xì)胞恢復(fù)正常。

研究人員表示:“研究結(jié)果可能有助于治療尼曼皮克膽固醇積累的臨床影響，以及另外大約12種疾病，其中包括不同類(lèi)型的癌癥(胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌)，其中脂質(zhì)代謝起著基礎(chǔ)性作用?！?/p>

膽固醇細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)研究的新范式
研究人員認(rèn)為，脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)是通過(guò)囊泡和一種特殊的蛋白質(zhì)進(jìn)行的，因此參與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的膜接觸部位是該領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性成果?！拔覀儗?duì)膜接觸部位的功能和動(dòng)力學(xué)了解不多，但是這項(xiàng)研究與近期的研究一起進(jìn)行，表明MCS是理解脂質(zhì)，膽固醇和鈣的調(diào)節(jié)，運(yùn)輸和體內(nèi)平衡的新范式”研究人員總結(jié)道。

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