肺癌治療史上一個重大的進展就是小分子靶向藥物的出現(xiàn)，這種藥物的出現(xiàn)拯救了無數(shù)肺癌患者的生命，但往往會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導致患者的后續(xù)治療的效果不佳。

既往多項研究支持EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)單藥治療是EGFR基因突變局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的標準治療方案，但大多數(shù)患者會在用藥后9～14個月發(fā)生耐藥，其中EGFR基因第20號外顯子發(fā)生錯義突變(即T790M突變)是耐藥突變中主要的類型。

EGFRTKI耐藥性出現(xiàn)的機制

●獲得性模型(也稱獲得性突變)：長期使用EGFRTKI后藥物誘發(fā)的突變或旁路激活，比如守門基因T790M的突變，這種機制的證據(jù)是體外EGFR突變敏感細胞株PC-9與吉非替尼長期培養(yǎng)可誘導出T790M的突變而成為PC-9R耐藥細胞株；

●選擇性模型(也稱克隆選擇)：尚未治療的腫瘤中已經(jīng)具有存在優(yōu)勢的敏感和數(shù)量較少的耐藥細胞，在長期服用藥物之后，敏感細胞被消滅，而數(shù)量較少的耐藥細胞則成為優(yōu)勢細胞。

據(jù)調(diào)查，31%的肺癌患者在采用相比直接測序法更敏感的方法檢測尚未治療的EGFR突變型肺癌時，會發(fā)現(xiàn)T790M的同時存在，但是令人意外的是，這些患者對于EGFRTKI十分敏感。

因此，對于體內(nèi)存在較少T790M的肺癌患者進行治療時，仍然可以應用EGFRTKI。但是，需要人們關注的是，一旦患者體內(nèi)出現(xiàn)T790M和其他引起耐藥的分子事件，則治療難度也將出現(xiàn)進一步的增大。

各個時期檢測T790M的臨床意義

●治療前對T790M的檢測有利于對EGFR-TKI治療的效果的預測

經(jīng)過相關人員的研究發(fā)現(xiàn)，同時發(fā)生EGFRL858突變或19外顯子缺失及T790M突變的肺癌患者的無進展生存與僅發(fā)生L858R或19號外顯子缺失患者相比更差，但是與不存在突變的患者相比更好，因此可以認為，一旦患者出現(xiàn)原發(fā)的T790M突變對于EGFR-TKI的效果會產(chǎn)生一定的打擊。

T790M的突變豐度和EGFR-TKI治療的效果以及預后息息相關。T790M突變的定量檢測與定性檢測相比，對于臨床治療有著更大的幫助。

●在治療過程中連續(xù)動態(tài)監(jiān)測T790M突變對于預測藥物的效果十分重要

多項動態(tài)血漿監(jiān)測研究顯示，T790M突變的發(fā)生早于實體瘤治療的效果評價標準(RECIST)評估的影像學進展，時間相差16周，這或許可以表明動態(tài)監(jiān)測T790M基因的狀態(tài)對于預測藥物的效果、耐藥情況十分關鍵，有利于對晚期NSCLS患者治療的指導。

●在進展后對T790M的檢測有利于明確EGFR-TKI耐藥機制，從而評估患者的預后效果

(1)T790M檢測有助于明確EGFR-TKI耐藥機制，并為制定克服耐藥策略提供依據(jù)。

(2)T790M是評估進展后生存的良好預后因子。

如何檢測T790M突變

●ARMS法

羅氏cobas采用Tapman探針實時熒光定量PCR,檢測區(qū)域：EGFR基因18，19，20，21號外顯子的42個突變位點，具有同時檢測組織和血漿的優(yōu)勢；

凱杰ARMS蝎形探針PCR技能，檢測區(qū)域：EGFR基因18，19，20，21號外顯子的29個突變位點，具有使用簡單的優(yōu)勢，但是不能對突變進行定量，只能檢測已經(jīng)知道的突變。目前這種方法已經(jīng)被FDA批準用于突變檢測。

●數(shù)字PCR

數(shù)字PCR(digitalPCR,dPCR)是一種基于單分子模板PCR擴增，進行核苷酸拷貝數(shù)準確定量的分析方法。其具有只能檢測已經(jīng)知道靶點突變的缺點，但是具有靈敏度高（高達0.1~0.01）、定量、穩(wěn)定性高的優(yōu)勢。

●NGS突變檢測

覆蓋范圍較廣，需要特定的引物和探針設計，具有高通量，可以識別重復序列、樣本所需較少的優(yōu)勢，但是其具有回轉(zhuǎn)時間長、成本高、文庫構建復雜的缺點。

T790M應該用什么樣本來檢測?

組織標本是行業(yè)檢測的標準，然而患者對于再次穿刺活檢可能產(chǎn)生抵觸情緒且依從性差，有10%～20%的患者的活檢樣本不能提供足夠量的組織進行分子檢測。

血液檢測因信息豐富、無創(chuàng)、方便，可為臨床提供更多的選擇。

在2015年《非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識》中建議，組織標本不可評估時，血液檢測可以作為補充。

不同人群采用的不同T790M檢測方法

腫瘤組織可以獲取時，臨床上主要使用甲醛固定石蠟包埋(FFPE)的腫瘤組織樣本進行檢測，建議使用ARMS方法(檢測閾值可達1%)。

對于組織不可獲取的患者，可采用細胞學或者血漿等抽提的ctDNA樣本進行T790M突變檢測。ctDNA豐度低、片段小的特性對檢測平臺提出了較高要求，介紹采用敏感度較高的方法進行檢測。

出現(xiàn)T790M耐藥應該怎么辦？

相關專家根據(jù)應用EGFRTKI的時間、腫瘤負荷和腫瘤相關癥狀，將EGFRTKI進展的患者分為三種類型，分別是緩慢進展、局部進展、快速進展，三種類型有著不同的處理方法，具體處理方法如下：

●癥狀緩慢進展：建議繼續(xù)使用EGFRTKI;

●快速進展：疾病控制≥3個月，與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加(>2分)癥狀評分=2，選擇繼續(xù)化療;

●緩慢進展：疾病控制≥6個月，與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加(≤2分)，癥狀評分≤1，選擇持續(xù)TKI治療聯(lián)合化療;

●局部進展：疾病控制≥3個月，孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展，癥狀評分≤1，選擇持續(xù)TKI治療+局部治療。

EGFRT790M突變的檢測對EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者的后續(xù)治療具有重要的臨床指導意義，是否出現(xiàn)了T790M突變是患者是否使用奧西替尼的主要依據(jù)，但是T790M陽性并不能證明治療的效果一定很好。目前主要應用T790M與EGFR活性突變的比值來預測奧希替尼治療的效果。

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