昨日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了意大利GIMEMA協(xié)作組Robin Foà教授團隊領銜進行的一項多中心2期臨床研究。第二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼(dasatinib)和免疫治療方法方法blinatumomab，在治療費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph+ ALL)成人患者時顯示出卓越的效果和不受威脅性。作為一線治療，在中位隨訪期達到18個月時，患者的總生存率和無疾病生存率高達95%和88%。

《新英格蘭醫(yī)學雜志》同日發(fā)表社論，指出這一“無化療”的組合治療方法有望為治療急性淋巴細胞白血病開啟一個新時代。

急性淋巴細胞白血病患者的未滿足醫(yī)療需求

急性淋巴細胞白血病是兒童中常見的白血病。長久以來，由多種化療藥物構(gòu)成的化療組合是一線治療方法。這種強力化療手段雖然能夠在ALL患者中帶來長期病愈，但是化療的毒副作用導致這一治療方法在年長的患者中效果顯著下降。因此，尋找一種毒性更小的治療方法非常重要。

而費城染色體陽性ALL患者是ALL患者中預后為不良的亞型，這些患者攜帶BCR-ABL融合基因，它產(chǎn)生的異常蛋白能夠幫助白血病細胞的增殖。隨著能夠抑制ABL活性的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)，這類患者的預后也得到了很大程度的改善。這項臨床試驗中使用的dasatinib是一款能夠抑制ABL活性的第二代TKI。在以前的臨床試驗中，它與低劑量化療聯(lián)用，一線治療年長Ph+ ALL患者時達到97%的完全血液學緩解率。然而，超過半數(shù)患者的疾病會復發(fā)，復發(fā)的主要原因是殘余的癌細胞中出現(xiàn)耐藥性基因突變。如何防止進入緩解期患者的疾病再度復發(fā)，進一步延長他們的生命，是研發(fā)人員需要解決的課題。

在這項試驗中，研究人員使用了免疫治療方法方法blinatumomab作為鞏固治療方法。Blinatumomab是由安進(Amgen)公司開發(fā)的雙特異性抗體，它的一端與B細胞表面的CD19抗體結(jié)合，另一端與T細胞表面的CD3受體結(jié)合，通過將T細胞募集到白血病細胞附近并激活T細胞，達到殺傷白血病細胞的作用。

試驗流程和結(jié)果

這項單臂2期臨床試驗總共注冊了63名成年Ph+ ALL患者，他們的中位年齡為54歲(24-82歲)?；颊呦冉邮躣asatinib的誘導治療(induction therapy)，在誘導治療結(jié)束后接受blinatumomab作為鞏固治療方法。試驗的主要終點為接受兩個治療周期的blinatumomab鞏固治療之后，患者骨髓中的持續(xù)分子生物學應答(molecular response)。在患者達到完全血液學緩解之后，他們體內(nèi)仍然可能存在少量的癌細胞。通過靈敏的分子生物學檢測手段，研究人員可以發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的微小殘留病變(MRD)。分子生物學應答包括MRD陰性，和MRD陽性但是在可量化的區(qū)域之外。

試驗結(jié)果顯示，在完成dasatinib的誘導治療之后，98%(62/63)的患者達到完全血液學緩解，29%(17/59)的患者獲得分子生物學應答。

1名患者在獲得完全血液學緩解后退出臨床試驗，剩余的61名患者中，58名接受了一個周期的blinatumomab治療，56名接受了兩個周期的blinatumomab治療。在第二個治療周期結(jié)束時，60%的患者獲得分子生物學應答。研究人員指出，總體來看，獲得分子生物學應答的患者比例隨著blinatumomab治療周期的增多而增加，在第三個周期后達到70%，第四個周期后達到81%，第五個周期后達到72%。

▲患者的總生存率(A)，無疾病生存率(B)和累積疾病復發(fā)率(C)數(shù)據(jù)(圖片來源：參考資料[2])

在中位隨訪時間達到18個月(1-25個月)時，患者的總生存率(OS)為95%，無疾病生存率(DFS)為88%?；颊叩睦鄯e疾病復發(fā)率為8% ，其中包括一名嚴重違反試驗方案的患者和一名在獲得完全血液學緩解后退出臨床試驗的患者。

15名患者體內(nèi)的微小殘余病變在誘導治療階段有增多的跡象，對他們的ABL1基因突變分析顯示，其中7位出現(xiàn)耐藥性ABL1基因突變，在接受blinatumomab治療后，這些患者的耐藥性基因突變都被清除。

一些討論

同期在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的社論指出，這一“無化療”誘導和鞏固治療方案能夠達到很高的生存率和無疾病生存率，可能有以下幾個原因：

誘導治療階段的死亡人數(shù)很少，只有1名患者在這一階段死亡。

這一組合治療方法能夠達到很高的分子生物學應答率(意味著患者體內(nèi)的MRD更少或無法檢測到)。

Blinatumomab鞏固治療能夠清除產(chǎn)生耐藥性ABL1基因突變的MRD細胞。

同樣重要的是，這些效果結(jié)果都在良好的不受威脅性情況下獲得，試驗中總計紀錄到21個3級以上不良事件。

社論的作者表示，這一研究的積極結(jié)果開辟了諸多可能性。這一“無化療”治療策略能否推廣到其它類型的ALL患者中，例如Ph陰性ALL和T細胞ALL患者?如果這一試驗結(jié)果在未來隨訪時間更長、患者人數(shù)更多的大型臨床試驗中得到驗證，無化療誘導治療方法也可以被用于治療青少年，造福兒童ALL患者。

參考資料：

[1] Hoelzer. (2020). Chemotherapy-free Treatment — A New Era in Acute Lymphoblastic Leukemia? NEJM, DOI: 10.1056/NEJMe2027937.

[2] Foà et al, (2020). Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2016272.

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