KRAS基因突變是率先被發(fā)現(xiàn)的致癌基因突變之一，也是人類癌癥中常見的致癌基因突變，約在1/4的人類腫瘤中存在(如90%的胰腺癌，30~40%的結(jié)腸癌，15-20%的肺癌)。然而，KRAS長期以來幾乎無法被攻克，成為了腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶點之一。2021年5月，KRASG12C抑制劑Lumakras(sotorasib)獲批上市，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，成為頭一個靶向特定KRAS基因突變的抗癌治療，標(biāo)志著近40年針對KRAS基因突變研究終于有了新的突破。

▲圖源：fox4kc

頭個KRAS靶向藥疾病控制率達(dá)81%

2021年5月29日，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)靶向抗癌藥Lumakras(sotorasib，AMG 510)用于治療先前已接受過至少一種系統(tǒng)治療、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法證實存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者，是率先獲批的也是僅有的一個被批準(zhǔn)用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療方法。

▲圖源：prnewswire

此次批準(zhǔn)，基于II期CodeBreaK 100研究中晚期非小細(xì)胞肺癌患者隊列的陽性結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，服用Lumakras(Sotorasib)治療的緩解率為36%、疾病控制率達(dá)到81%，中位緩解持續(xù)時間(DoR)為10個月。

注：Lumakras(Sotorasib)是成功靶向KRAS并進入人體臨床開發(fā)的首批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。Lumakras(Sotorasib)通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

知名“不可成藥”靶點：KRAS

早在1982~83年，KRAS就被確定是人類腫瘤的致癌基因，成為率先被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一。

由于KRAS靶點具備三個重要的特質(zhì)，一直以來，研究人員都夢想著可以早日研發(fā)出針對KRAS的靶向藥，讓更多患者受益。

在腫瘤中突變比例高，受益患者多。高達(dá)90%的胰腺癌都攜帶KRAS突變，在結(jié)直腸癌和肺癌中比例也很高。

攜帶KRAS突變的腫瘤細(xì)胞，生長強烈依賴這個基因。一旦被抑制，腫瘤細(xì)胞就會停止生長或者死亡。

正常細(xì)胞沒有KRAS突變，也不依賴這個基因。因此，理論上好的靶向藥副作用會比較小。

但由于復(fù)雜的生物學(xué)原因，多年來，研究人員針對KRAS研究一直失敗。直到2013年，在知名學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表的一篇論文中，研究人員稱找到了找到了一種新的抑制KRAS突變的方法[2]，為KRAS靶向藥開發(fā)帶來了全新的思路和希望。

▲圖源：nature

近日獲批上市的Lumakras(Sotorasib)就是基于8年前的這項研究而優(yōu)化出來的新藥。除了它，還有好幾個藥物，包括緊跟其后的MRTX849、ARS-3248等，都是非常類似的思路和方法。

Lumakras(Sotorasib)的上市只是一個開始。

針對KRAS突變腫瘤，還有很多別的新藥正在臨床研究，除了更多KRAS-G12C靶向藥，還有針對KRAS-G12D的靶向藥，針對SHP2的靶向藥，針對KRAS/SOS1相互作用的靶向藥，針對KRAS降解的靶向藥，等等。

未來，通過實現(xiàn)對KRAS的靶向，將會有更多的癌癥患者受益。

抗癌藥的進展日新月異，隨時都有好消息出現(xiàn)，希望患者能保持希望，祝福更多人早日康復(fù)。如希望了解更多有關(guān)肺癌新藥或針對KRAS靶點的新研究，可以撥打400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1] FDA Approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html

[2] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51. doi: 10.1038/nature12796. Epub 2013 Nov 20. PMID: 24256730; PMCID: PMC4274051.

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