程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1，PD-1/CD279)是重要的免疫檢查點(diǎn)，通過(guò)與其兩個(gè)配體PD-L1(B7-H1/CD274)和PD-L2(B7-DC/CD273)的作用而抑制T細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在維持機(jī)體的外周耐受上發(fā)揮至關(guān)重要的作用。利用抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，在多種實(shí)體瘤中顯示出卓越的抗腫瘤效果。

為避免過(guò)度活躍的免疫應(yīng)答導(dǎo)致過(guò)度的炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病，人體進(jìn)化出免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint)機(jī)制來(lái)控制免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，大限度地減少免疫應(yīng)答對(duì)健康組織的損害。

抑制免疫檢查點(diǎn)活性，達(dá)到抗腫瘤的作用

免疫檢查點(diǎn)本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等。而腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過(guò)過(guò)度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前研究和應(yīng)用較廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括CTLA-4、PD-1以及其配體PD-L1的抑制劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)活性，釋放腫瘤微環(huán)境中的免疫剎車，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。

T細(xì)胞的完全活化依靠“雙信號(hào)”系統(tǒng)調(diào)控：前列信號(hào)來(lái)自其TCR(T細(xì)胞受體)與MHC(主要組織相容性復(fù)合體)的特異性結(jié)合，即T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別；第二信號(hào)來(lái)自協(xié)同刺激分子，即抗原遞呈細(xì)胞(APC)表達(dá)的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用介導(dǎo)的信號(hào)，如CD28/B7是重要的正性共刺激分子。此外為保證T細(xì)胞不被過(guò)度刺激，還有調(diào)節(jié)T細(xì)胞的負(fù)性共刺激分子，主要有CTLA4-B7通路和PD-1/PD-L1通路。腫瘤細(xì)胞入侵后，會(huì)利用這一抑制性的通路來(lái)壓制T細(xì)胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。而目前臨床上研究和應(yīng)用較廣泛但免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括CTLA-4、PD-1和PD-L1單抗，通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)活性，釋放腫瘤微環(huán)境中的免疫剎車，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。

圖1.T細(xì)胞表面的主要刺激性和抑制性受體

PD-1和PD-L1/2的表達(dá)

PD-1是一個(gè)誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白，即T細(xì)胞在未被激活的時(shí)候是幾乎沒(méi)有PD-1的表達(dá)的，只有在T細(xì)胞活化之后，PD-1才會(huì)被誘導(dǎo)表達(dá)。除了在活化成熟的T細(xì)胞上有表達(dá)，PD-1還在胸腺的雙陰性(CD4-CD8-)T細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞、單核細(xì)胞和未成熟的朗格漢斯細(xì)胞上呈低表達(dá)。

PD-1的配體包括PD-L1和PD-L2，兩者表現(xiàn)為不同的表達(dá)模式。PD-L1組成性的低表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞(APCs)、以及非造血細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞以及免疫豁免部位(如胎盤、睪丸和眼睛)。炎性細(xì)胞因子如I型和Ⅱ型干擾素、TNF-α和VEGF等均可以誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)。PD-L2只在被激活的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中有表達(dá)。

PD-1的結(jié)構(gòu)及其介導(dǎo)的抑制性信號(hào)

PD-1屬于CD28家族成員，與毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)有20%的同源性。PD-1是由268個(gè)氨基酸組成的I型跨膜糖蛋白，它的結(jié)構(gòu)(圖2)主要包括胞外免疫球蛋白可變區(qū)(IgV)樣結(jié)構(gòu)、疏水的跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)。胞內(nèi)區(qū)尾部有2個(gè)獨(dú)立的酪氨酸殘基，氮端的酪氨酸殘基參與構(gòu)成一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM)，碳端酪氨酸殘基則參與構(gòu)成一個(gè)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM)。PD-1與PD-L1在激活的T細(xì)胞結(jié)合后，促使PD-的ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，進(jìn)而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，較終抑制T細(xì)胞活化所需基因及細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯，發(fā)揮負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞活性的作用。

圖2.PD-1的結(jié)構(gòu)示意圖

腫瘤細(xì)胞如何通過(guò)PD-1/PD-L1通路實(shí)現(xiàn)免疫逃逸

腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)并與腫瘤特異的CD8+T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，來(lái)限制宿主的免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)以下途徑上調(diào)PD-L1表達(dá)：1.EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表達(dá)和HIF-1轉(zhuǎn)錄因子等均可以上調(diào)PD-L1的表達(dá)；2.編碼PD-L1的基因擴(kuò)增(9p24.1)；3.EB病毒的誘導(dǎo)(EB病毒陽(yáng)性的胃癌和鼻咽癌，沒(méi)有9p24.1基因擴(kuò)增，也可以表現(xiàn)為PD-L1的高表達(dá))；4.表觀遺傳學(xué)的機(jī)制等。

在腫瘤微環(huán)境中，炎癥因子的刺激同樣可以誘導(dǎo)PD-L1和PD-L2的表達(dá)，其中Υ-干擾素是較重要的刺激因子。除作用于腫瘤細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中其他細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)PD-L1和PD-L2；而能夠識(shí)別腫瘤抗原的，活化腫瘤浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞則是Υ-干擾素的重要產(chǎn)生者，這一過(guò)程被稱為“適應(yīng)性免疫抵抗”，通過(guò)這一機(jī)制，腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)。圖3顯示了腫瘤細(xì)胞如何通過(guò)PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制腫瘤特異性T細(xì)胞功能。

圖3.PD-1/PD-L1信號(hào)通路介導(dǎo)的腫瘤特異性T細(xì)胞功能抑制

因?yàn)镻D-1僅在活化的T細(xì)胞表達(dá)，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信號(hào)僅作用于已經(jīng)識(shí)別腫瘤抗原并產(chǎn)生腫瘤特異性反應(yīng)后的T細(xì)胞，即PD-1/PD-L1/2通路介導(dǎo)的是“腫瘤特異性的T細(xì)胞選擇性抑制”。應(yīng)用PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，可以引發(fā)腫瘤浸潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞的寡克隆擴(kuò)增，這類細(xì)胞可以識(shí)別由于腫瘤非同義突變產(chǎn)生的腫瘤新抗原。這一理論已在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。在對(duì)PD-1單抗有效果的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，接受PD-1單抗治療后，腫瘤組織中PD-1+CD8+ T細(xì)胞數(shù)目顯著增加，且T細(xì)胞數(shù)目的增加與患者的效果相關(guān)。這類PD-1+CD8+T細(xì)胞均含有寡克隆的T細(xì)胞受體表位，對(duì)Υ-干擾素介導(dǎo)的信號(hào)起作用。這一研究結(jié)果也驗(yàn)證了之前的結(jié)論---即PD-1+CD8+ T細(xì)胞的功能被PD-1介導(dǎo)的抑制性信號(hào)阻斷，應(yīng)用PD-1抑制劑后，這一阻斷為解除，T細(xì)胞功能得以恢復(fù)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果預(yù)測(cè)因子

全基因組測(cè)序顯示，每一個(gè)腫瘤均含有成百上千個(gè)非同義的體細(xì)胞突變，腫瘤的突變負(fù)荷是影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的重要決定因素。這些腫瘤特異性的體細(xì)胞突變可以產(chǎn)生新抗原，稱之為“neo-antigens”，是T細(xì)胞的重要識(shí)別位點(diǎn)。在快速增殖的腫瘤中，存在neo-antigens特異的T細(xì)胞，但這些T細(xì)胞受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的阻斷，不能有效的執(zhí)行殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，只有在被解除阻斷后，T細(xì)胞才能恢復(fù)功能。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的前期的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)觀察到，高的非同義突變負(fù)荷預(yù)示著更好的效果。

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