近日，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南更新了2022年第 1 版非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)指南，新指南的主要更新內(nèi)容集中在靶向治療方面，包括EGFR、ALK、KRAS G12C、BRAF V600E等在內(nèi)的靶點(diǎn)治療均有新改變，還增加了兩個(gè)新興靶點(diǎn)的治療方案。

▲圖源：medpagetoday

EGFR突變非小細(xì)胞肺癌

針對(duì)攜帶EGFR 經(jīng)典突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療，NCCN指南仍然建議一二三代 EGFR TKI。

注：一代靶向治療藥物，包括吉非替尼、厄洛替尼等(作用靶點(diǎn)均為EGFR 19號(hào)外顯子缺失突變(Del19)、EGFR 21號(hào)外顯子突變(L858R))。這些藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合并不牢固，結(jié)合一段時(shí)間就分開(kāi)了，因此被稱(chēng)為可逆的靶向藥物。以阿法替尼為代表的二代靶向治療藥物會(huì)不可逆地與靶點(diǎn)結(jié)合，鎖住靶點(diǎn)不讓它“作惡”，同時(shí)二代相比一代作用靶點(diǎn)更加廣泛，這是二代靶向藥物與一代靶向藥物在作用機(jī)理上顯著的區(qū)別。三代靶向藥物為奧希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奧希替尼可以有效穿透血腦屏障,更好的發(fā)揮顱內(nèi)抗腫瘤效果。

此次NCCN指南更新了EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者輔助治療部分，指南指出，三代EGFR TKI奧希替尼作為非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療后輔助治療的效果十分顯著，可使所有入組人群獲益，因此建議ⅠB～ⅢA 期所有患者使用。

新指南還增加了針對(duì)罕見(jiàn)EGFR 突變的治療建議，EGFR S768I，L861Q 和/或 G719X 突變治療應(yīng)優(yōu)先選擇阿法替尼或奧希替尼，其他建議還包括厄洛替尼，吉非替尼或達(dá)克替尼。

EGFR ex20 突變非小細(xì)胞肺癌

T790M 以外的 EGFR ex20 突變是一組異質(zhì)性疾病，通常對(duì)一二三代 EGFR TKI 無(wú)效。尤其是 EGFR ex20ins突變，既往并未有相關(guān)的藥物獲批。

2021年， Amivantamab 和 Mobocertinib 兩個(gè)藥物先后獲批，顯著提高了晚期EGFR ex20 突變患者的預(yù)后。

2021年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Rybrevant(amivantamab)用于治療鉑化療失敗后進(jìn)展的EGFR 20外顯子插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。研究數(shù)據(jù)顯示，接受Rybrevant治療的患者中，緩解率為41%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為11.1個(gè)月。

▲圖源：參考來(lái)源[2]

2021年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另一款EGFR 20外顯子插入突變靶向藥——Mobocertinib(Exkivity，TAK-788)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)Mobocertinib治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)7.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為17.5個(gè)月、疾病控制率(DCR)為78%、1年生存率達(dá)70%。

▲圖源：參考來(lái)源[3]

ALK突變非小細(xì)胞肺癌

指南新增 Lorlatinib 作為 ALK G1202R 突變的治療建議;克唑替尼治療進(jìn)展后，Lorlatinib 也為后續(xù)治療選擇。同時(shí)建議對(duì)于有限轉(zhuǎn)移的患者，針對(duì)多病灶的治療可作為治療選擇。

2018年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)Lorbrena(lorlatinib,勞拉替尼)上市,用于治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌

NCCN指南建議Lumakras(sotorasib)作為KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者的治療選擇，但是 G12C 位點(diǎn)之外的突變反應(yīng)未經(jīng)過(guò)前瞻性評(píng)估，尚無(wú)法應(yīng)用。

今年5月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)靶向抗癌藥Lumakras(sotorasib)用于治療先前已接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。相關(guān)閱讀：全球頭個(gè)KRAS靶向藥獲批上市，用于非小細(xì)胞肺癌患者

▲圖源：參考來(lái)源[4]

BRAF V600E突變非小細(xì)胞肺癌

針對(duì)BRAF V600E突變非小細(xì)胞肺癌患者，達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合依舊是一線治療方案。此次新版NCCN指南中新增加了對(duì)拉非尼單藥和維莫非尼一線治療的建議，此前的研究顯示，新增方案有效性顯著，并可改善雙靶向治療帶來(lái)的毒性和耐受性。

RET 重排非小細(xì)胞肺癌

隨著普拉替尼和 Selpercatinib 這些特異性靶向藥物的獲批，效果有限且不良反應(yīng)發(fā)生率高的多激酶抑制劑(MKI)地位不再。新版指南去掉了對(duì)凡德他尼的建議，但是卡博替尼還依舊保留。

Retevmo(selpercatinib)LOXO-292 是一種RET激酶抑制劑，可以阻斷RET的活性，幫助阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Retevmo(selpercatinib)是第1個(gè)被批準(zhǔn)用于治療攜帶RET基因變異的癌癥精準(zhǔn)治療。2020年5月，RET抑制劑Retevmo獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者。

新興靶點(diǎn)：高水平 MET 擴(kuò)增

多項(xiàng)研究顯示，MET 抑制劑對(duì)于高水平 MET 擴(kuò)增治療有效：

●GEOMETRY mono -1 研究中，MET GCN ≥ 10 的患者接受 Capmatinib 治療，經(jīng)治和初治患者的緩解率分別是 29% 和 40%;

●VISION 研究中，Tepotinib 的緩解率為 41.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期4.2 個(gè)月。

因此，此次NCCN指南新增了 Capmatinib 和 Tepotinib 的治療建議。

新興靶點(diǎn)——ERBB2(HER2)突變

NCCN 指南新增 T-DM1 和 T-DXd 兩個(gè)抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的治療建議：

●T-DM1 治療 18 例 HER2 突變非小細(xì)胞肺癌患者的緩解率達(dá)到 44%;

●T-DXd 治療 91 例 HER2 突變非小細(xì)胞肺癌患者的緩解率達(dá)到 55%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間9.3 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期 8.2 個(gè)月，中位總生存17.8 個(gè)月。

目前，多款創(chuàng)新治療方法的出現(xiàn)為肺癌患者的治療帶來(lái)了新的希望。NCCN指南針對(duì)非小細(xì)胞肺癌治療也進(jìn)行了更新，旨在延長(zhǎng)更多肺癌患者的生存期。

但是，以上創(chuàng)新治療并不適用于所有肺癌患者，肺癌患者具體應(yīng)選擇哪種治療手段，還需要根據(jù)患者的身體情況、病理分型、分期等綜合判斷，因此肺癌患者應(yīng)尋找權(quán)威的醫(yī)生診治，確定理想治療方案。厚樸方舟作為國(guó)內(nèi)知名海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)，與日本、美國(guó)、英國(guó)100多家權(quán)威醫(yī)院有著深入的合作關(guān)系，可以為肺癌患者預(yù)約鈴木健司教授、久保田馨教授等世界知名肺癌專(zhuān)家，并提供一站式出國(guó)看病服務(wù)，提高肺癌患者的預(yù)后。如希望了解更多肺癌治療內(nèi)容，或有意向咨詢(xún)世界權(quán)威肺癌專(zhuān)家意見(jiàn)的，可以撥打免費(fèi)熱線電話(huà)400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來(lái)源：

[1]2022.《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌》

[2] New Data on RYBREVANT? (amivantamab-vmjw) in Combination with Lazertinib Show Early Activity in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Whose Disease Has Progressed After Both Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy | Johnson & Johnson

https://www.jnj.com/new-data-on-rybrevant-amivantamab-vmjw-in-combination-with-lazertinib-show-early-activity-in-patients-with-non-small-cell-lung-cancer-whose-disease-has-progressed-after-both-osimertinib-and-platinum-based-chemotherapy

[3] Takeda’s EXKIVITY? (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC

https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/

[4]FDA Approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html

[5] FDA approves selpercatinib for lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions | FDA

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-selpercatinib-lung-and-thyroid-cancers-ret-gene-mutations-or-fusions

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