隨著靶向治療藥物的不斷增多，肺癌已經(jīng)進入精準治療時代，如EGFR突變相關(guān)的靶向藥物已從初代發(fā)展到第三代。但是，如KRAS、HER2、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF、EGFR20外顯子插入突變等罕見靶點，藥物的發(fā)展卻較為緩慢。近年來，針對“罕見”突變的研究不斷取得突破，罕見靶點的新藥接連獲批上市，肺癌罕見靶點的治療逐漸迎來曙光。本文厚樸方舟將介紹國外肺癌靶向治療新進展。

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　　▲圖源：hscnews

零、本文摘要：肺癌各靶向靶向治療新進展

　　KRAS突變：世界初款KRAS靶向藥獲批上市

　　HER2突變：Enhertu治療肺癌生存期達到17.8個月

　　ROS1突變：靶向藥Taletrectinib疾病控制率達100%

　　RET突變：非小細胞肺癌緩解率成倍增長

　　MET突變：全球初款針對METex14跳躍改變的靶向藥物

　　NTRK突變：肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存活3年以上

　　BRAF突變：多款藥物已列入NCCN指南建議

　　EGFR20外顯子插入突變：兩款靶向藥物接連獲批，實現(xiàn)“從無到有”

一、肺癌KRAS突變：世界初款KRAS靶向藥獲批上市

　　2021年5月，美國FDA批準靶向抗癌藥Lumakras(sotorasib，AMG 510)用于治療先前已接受過至少一種系統(tǒng)方案、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。目前，Lumakras已被日本批準上市。

　　Lumakras是初個也是唯1一個被批準用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的靶向治療。此前，針對KRAS基因一直未開發(fā)出精準的靶向藥物，患者預后較差，KRAS靶向治療存在未滿足的臨床需求。尤其是當KRAS G12C基因突變NSCLC患者進展后，二線治療及以上可能面臨“無藥可用”的困境。

　　▲圖源：參考來源[1]

　　2021年《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的新CodeBreaK100數(shù)據(jù)[9]顯示，Sotorasib治療KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌的緩解率達 37.1%，中位無進展生存期為6.8個月，中位生存期為12.5個月。

二、HER2突變：Enhertu治療肺癌生存期達到17.8個月

　　今年3月，《New England Journal of Medicine(新英格蘭醫(yī)學雜志)》發(fā)表的一項研究披露了Enhertu(trastuzumab deruxtecan，DS-8201)治療HER2陽性非小細胞肺癌的突出效果。

　　▲圖源：參考來源[2]

　　此次研究納入了在標準治療期間復發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2突變非小細胞肺癌患者。研究結(jié)果顯示，截止到2020年7月，中位隨訪時間為13.1個月時，Enhertu治療HER2陽性非小細胞肺癌的緩解率(ORR)為55%，中位緩解持續(xù)時間(DOR)為9.3個月，中位無進展生存期(PFS)為8.2個月，中位總生存期(OS)為17.2個月。

三、ROS1突變：靶向藥Taletrectinib疾病控制率達100%

　　2021年ASCO大會中，研究人員共同公布了一種強效、選擇性ROS1/NTRK抑制劑Taletrectinib治療ROS1融合陽性非小細胞肺癌患者的數(shù)據(jù)，以初步顯示的結(jié)果來看，Taletrectinib對于既往未接受和接受過克唑替尼治療的患者都表現(xiàn)出良好的效果。

　　▲圖源：參考來源[3]

　　截止到2021年4月8日的數(shù)據(jù)顯示，在存在ROS1融合基因的患者中，既往未接受過克唑替尼治療的患者，Taletrectinib治療的緩解率(ORR)高達93%，疾病控制率(DCR)為93%;先前接受過克唑替尼治療的患者，Taletrectinib治療的ORR達60%，疾病控制率(DCR)高達100%。

四、RET突變：非小細胞肺癌緩解率成倍增長

　　2020年5月，F(xiàn)DA批準了初個RET抑制劑Retevmo(selpercatinib)用于治療存在RET基因改變(突變或融合)的3種類型腫瘤患者：非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、其他類型的甲狀腺癌。

　　今年，ASCO會議公布的數(shù)據(jù)顯示了Selpercatinib在既往接受過治療的RET融合陽性非小細胞肺癌患者中的治療的效果，結(jié)果顯示，與其他治療方法相比，selpercatinib治療的緩解率均成倍增長。

　　結(jié)果顯示，無論之前如何治療，采用selpercatinib治療后，緩解率均明顯改善：化療+免疫檢查點抑制劑(ICI)(57% vs 14%);單藥免疫(48% vs 3%)或化療(58% vs 15%)。另外，與既往治療相比，Selpercatinib 的中位治療持續(xù)時間顯著延長(11.8 個月 VS 3.4 個月)。

五、肺癌MET突變：全球初款針對METex14跳躍改變的靶向藥物

　　2021年2月，F(xiàn)DA批準了一款治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者的藥物——Tepmetko(tepotinib)，Tepmetko是全球初個被批準用于治療攜帶MET基因改變的晚期非小細胞肺癌患者的口服MET抑制劑。

　　▲圖源：參考來源[5]

　　研究結(jié)果顯示，Tepmetko在一線治療非小細胞肺癌和先前接受過治療的非小細胞肺癌患者中，均具有顯著的效果，中位緩解持續(xù)時間(DOR)分別為10.8個月和11.1個月。

六、肺癌NTRK突變：肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存活3年以上

　　在肺癌中，NTRK基因融合通常不與其它常見致癌驅(qū)動基因同時存在，雖然其在所有非小細胞肺癌中的發(fā)生率僅為0.2%，但在無常見已知突變的非小細胞肺癌中的發(fā)生率可增至3%。

　　2018年11月，F(xiàn)DA批準初個廣譜抗癌藥Larotrectinib( LOXO-101，拉羅替尼)上市，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。

　　2021年ASCO摘要中公布了兩項臨床試驗(NCT02576431和NCT02122913)的結(jié)果分析，結(jié)果顯示，Larotrectinib在攜帶NTRK融合基因的晚期肺癌患者(包括腦轉(zhuǎn)移患者)中具有高度活性、快速持久緩解、延長生存獲益和長期安全性特征。

　　具體數(shù)據(jù)為，在TRK融合陽性肺癌患者中，Larotrectinib的緩解率(ORR)73%，中位持續(xù)緩解時間為1.8個月;在已經(jīng)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的患者中，緩解率(ORR)為63%，中位總生存期為40.7個月。

七、肺癌BRAF突變：多款藥物已列入NCCN指南建議

　　此前，針對BRAF V600E突變非小細胞肺癌患者，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南已將達拉非尼和曲美替尼聯(lián)合方案列為優(yōu)選一線治療方案。2022年第 1 版非小細胞肺癌(NSCLC)指南中，增加了拉非尼單藥和維莫非尼一線治療BRAF V600E突變非小細胞肺癌的建議，此前的研究顯示，新增方案有效性顯著，并可改善雙靶向治療帶來的毒性和耐受性[7]。

八、肺癌EGFR20外顯子插入突變：兩款靶向藥物接連獲批，實現(xiàn)“從無到有”

　　EGFR第20號外顯子插入突變患者僅占NSCLC患者的1-2%，十分罕見，且相比其他EGFR突變，EGFR第20號外顯子插入突變患者預后更差。此前，一直沒有針對第20外顯子突變的治療方法，當前可用的EGFR-TKI和化療對這類患者的益處有限。

　　2021年，兩款針對EGFR外顯子20插入突變的藥物接連被美國FDA獲批，標志著EGFR外顯子20插入突變患者將迎來新的轉(zhuǎn)機，不再無藥可醫(yī)!

　　Rybrevant：21年5月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準EGFR-MET雙特異性抗體Rybrevant(amivantamab-vmjw)，用于治療接受含鉑化療失敗后病情進展、EGFR基因外顯子20插入突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者[8]。

　　Exkivity：21年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準創(chuàng)新藥物Exkivity(mobocertinib，TAK-788)，用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進展、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實為EGFR基因外顯子20插入突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者[9]。

　　總而言之，多款靶向藥物的獲批，將為罕見突變的肺癌患者帶來新的治療方向，顯著延長患者的生存期。未來，研究人員將繼續(xù)探索有關(guān)肺癌治療的研究，旨在讓更多肺癌患者受益。

　　對于備受肺癌困擾的患者，尋找權(quán)威的醫(yī)院及醫(yī)生診治，了解全球先進的治療藥物，或許可以找到更有效的、延長生存期的治療方案。厚樸方舟作為海外醫(yī)療服務機構(gòu)中的佼佼者，與肺癌世界知名的專家久保田馨教授、鈴木健司教授均有著深入的合作關(guān)系，已經(jīng)為許許多多的肺癌患者提供服務，幫助患者延長生存期。如希望了解更多肺癌治療前沿資訊，或想預約日本、美國肺癌專家診治的朋友，可以直接在線咨詢醫(yī)學顧問或撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1]FDA Approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

[2]Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, Udagawa H, Mazières J, Nagasaka M, Bazhenova L, Saltos AN, Felip E, Pacheco JM, Pérol M, Paz-Ares L, Saxena K, Shiga R, Cheng Y, Acharyya S, Vitazka P, Shahidi J, Planchard D, J?nne PA; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34534430.

[3] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9066 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9066-9066.

[4] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[5]FDA Approves TEPMETKO? as the First and Only Once-daily Oral MET Inhibitor for Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations

[6] Larotrectinib Is Efficacious and Tolerable in NTRK-Fusion Positive CNS Tumors

https://www.cancernetwork.com/view/larotrectinib-is-efficacious-and-tolerable-in-ntrk-fusion-positive-cns-tumors

[7]2022.《NCCN腫瘤學臨床實踐指南：非小細胞肺癌》

[8] FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer

[9] Takeda’s EXKIVITY? (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC

https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/

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