2017年5月，腫瘤界發(fā)生了一件大事兒，免疫藥物PD1抑制劑Pembrolizumab（商品名：Keytruda） 被批準用于”MSI-H/dMMR亞型”的實體瘤。這是FDA前列次放棄腫瘤的組織來源，而是按照分子特征來區(qū)分腫瘤類型。標志著精準醫(yī)療又向前邁出了重大一步。

隨著免疫治療方法方法方法的研究進展逐步加快，大家對于免疫治療方法方法方法的關注度也越來越高。今天小編就為大家詳細解讀一下腫瘤免疫學和免疫治療方法方法方法的相關信息：

從19世紀末開始，在美國外科醫(yī)生William Coley報道了將死亡的細菌注射進肉瘤可以導致腫瘤收縮后，免疫學和腫瘤學這兩個領域就被聯(lián)系起來了 。自那時起，對于免疫監(jiān)視和腫瘤生長及發(fā)育之間交叉關系的理解取得了指數(shù)級的進展，并廣泛地帶動了對于所有癌癥種類的治療進展。

腫瘤免疫學

一、參與腫瘤識別和排斥的細胞類型有哪些呢？

一種對腫瘤有效和特異的細胞毒性免疫應答，需要獲得性免疫系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)中各種類型免疫細胞之間復雜、快速的相互作用。

CD8+淋巴細胞和CD4+T淋巴細胞中的Th1/Th2類，傳統(tǒng)上被稱為細胞毒性T細胞和輔助性T細胞。CD8+和CD4+淋巴細胞通過“免疫突觸”啟動識別自身和非自身抗原。

自然殺傷（NK）細胞的殺傷活性不受主要組織相容性復合體（MHC）限制，不依賴抗體。

額外細胞類型，比如FoxP3 + CD25 + CD4 +調節(jié)性T細胞（Treg）和髓源性抑制細胞（MDSCs）很大程度上抑制細胞毒性T淋巴細胞活性。Th17細胞，CD4+T細胞亞群，分泌白細胞介素（IL）- 17，與自身免疫和癌癥有關。

巨噬細胞分化成至少兩種不同的表型：M1型巨噬細胞釋放干擾素（IFN）-γ并負責吞噬，M2巨噬細胞釋放細胞因子如IL-4、IL-10、轉化生長因子-β（TGF-β），并抑制炎癥反應和促進耐受。

二、腫瘤細胞如何躲避免疫監(jiān)視呢？

主流的關于免疫系統(tǒng)影響腫瘤進展的理論稱為“腫瘤免疫編輯”，包括三個階段：

免疫清除階段是由先天免疫和獲得性免疫對特異腫瘤相關抗原產(chǎn)生反應的一個協(xié)同性作用。自然殺傷細胞（NK細胞），T、B淋巴細胞等參與了這個過程

免疫均衡階段是在腫瘤發(fā)生的早期，如果機體免疫系統(tǒng)不能完全清除腫瘤細胞，免疫系統(tǒng)將賦予腫瘤以新的免疫特性。這是弱免疫原性腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)之間的相持階段。

免疫逃逸階段是免疫選擇壓力篩選出的新腫瘤細胞變異體能夠抵抗免疫清除，跨過平衡期的免疫抑制作用，從而不斷增殖形成臨床上可以檢測到的腫瘤。

有幾種假設的免疫逃逸機制：

丟失或改變特異的抗原和抗原機制；

腫瘤可以通過操縱細胞因子（增加分泌IL-6、IL-10和TGF-β；消耗IL-2） 抑制細胞毒性T細胞功能，營造一個免疫耐受的微環(huán)境；同時，主動抑制可以識別腫瘤抗原的CD4+和CD8+T淋巴細胞的增殖；

腫瘤可以上調免疫檢測點分子如PD-1和PD-L1的表達，促進外周T細胞的耗竭；

還有許多致癌細胞信號傳導途徑，較初只被視為單純的加速細胞分裂和生長，現(xiàn)在也被認為是免疫逃逸的媒介。

理解這些免疫逃逸機制，可以提供免疫治療方法方法方法在多種癌癥治療使用中的參考機制。

治療方法

大量的治療方法正在研究激發(fā)免疫系統(tǒng)和控制腫瘤惡性程度。這些方法包括細胞因子、T細胞（檢測點抑制劑）、操控T細胞、溶瘤病毒、針對其他細胞種類的治療、和疫苗。

細胞因子——較初的免疫治療方法方法方法是利用細胞因子許多的下游效應和其他物質影響免疫細胞的活動。

檢測點抑制劑——包括PD-1和PD-L1/2，細胞毒性T淋巴細胞結合蛋白4（CTLA-4）和一些其他潛在目標（如T細胞免疫球蛋白和黏蛋白domain 3，TIM-3；淋巴細胞活化基因3，LAG3等）。我們重點來介紹一下PD-1和PD-L1/2。

PD-1和PD-L1/2——細胞程序性死亡1（PD-1）是一種跨膜蛋白，在T細胞、B細胞、NK細胞上進行表達。這是一種與PD-1配體（PD-L1；也稱為B7-H1）和PD-L2（B7-H2）結合的抑制性受體。PD-L1在多種組織類型的表面進行表達，包括很多腫瘤細胞，也包括造血細胞；PD-L2更局限于造血細胞。PD-1:PD-L1 / 2相互作用直接抑制腫瘤細胞的凋亡，促進外周T細胞耗竭，并促進效應T細胞轉化為Treg細胞。額外的細胞如NK細胞，單核細胞，和樹突狀細胞也表達PD-1和/或PD-L1。

總的來說，在細胞因子如IL-12和IFN-γ的作用下，PD-1和PD-L1/L2的表達上調，強化了其在針對未受控制的細胞毒性T細胞效應的生理制動。基于III期研究中的總體生存期延長和II期研究中的持久反應，抑制PD-1的抗體（Pembrolizumab, nivolumab）和抑制PD-L1的抗體（atezolizumab，avelumab，durvalumab）已經(jīng)獲批治療一系列臨床適應癥，并針對其它惡性腫瘤進行治療評價。由于多種癌癥類型的患者會從這種治療方法中受益，獲批的PD-1/PD-L1/2治療又被稱為世界上前列個“廣譜抗癌藥”。

聯(lián)合免疫檢測點阻斷策略——基于檢測點抑制劑單藥治療的結果，目前有多個臨床試驗研究將多種檢測點抑制劑組合以觀臨床效果。細胞毒性T淋巴細胞結合蛋白4（CTLA-4）聯(lián)合PD-1阻斷是發(fā)展較久的臨床研究。與Ipilimumab單藥治療轉移性黑色素瘤的效果相比，Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab的組合表現(xiàn)出顯著增高的反應率、無進展生存期和總生存期 。同樣，與使用舒尼替尼治療晚期腎細胞癌（RCC）患者相比，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的組合表現(xiàn)出更好的反應率、總體生存率和耐受性。但是正如預期的那樣，與Nivolumab或Ipilimumab單藥治療相比，Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab治療出現(xiàn)三或四級不良事件的概率要高。其它的臨床研究還包括：Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab對其它多種腫瘤治療的效果；Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab也被用于多種癌癥的治療研究中。

操控T細胞——過繼性T細胞轉移廣泛地用于操縱患者特異性T細胞，使其對特定抗原更具反應性。

溶瘤病毒——溶瘤病毒介導的抗腫瘤效果有幾種方式：病毒可以被轉基因改造為更有效地去感染癌細胞，促進腫瘤相關抗原的表達，激活“危險信號”從而促進產(chǎn)生免疫耐受性較差的腫瘤微環(huán)境，并作為表達免疫調節(jié)細胞因子的轉導載體。

從1991年前列個轉基因溶瘤病毒被報道以后，在近20年的時間里上百種溶瘤病毒進入臨床試驗。2015年10月美國FDA批準了用于治療皮膚和淋巴結黑色素瘤病灶的溶瘤病毒，也是前列個被批復的溶瘤病毒治療方法—安進（Amgen）的talimogene laherparepvec (T-VEC)。

目前，臨床研究前期和臨床研究中廣泛使用的溶瘤病毒還有腺病毒，呼腸孤病毒，新城疫病毒和其它病毒。

溶瘤病毒聯(lián)合檢測點抑制劑——溶瘤病毒注射可以協(xié)同檢測點抑制劑，在微環(huán)境中增加CD8 + T細胞浸潤和IFN-γ信號，以及上調PD-L1。比如：在使用Ipilimumab的隨機試驗中（使用或未使用T-VEC），兩者組合使用與單獨使用Ipilimumab相比，有較高的反應率（39 vs 18%）。

針對腫瘤微環(huán)境中的其他細胞類型的治療——在腫瘤免疫學中，除了腫瘤特異性和循環(huán)T細胞以外的細胞類型，可以激活免疫反應，這就代表著除了T細胞以外還有其它免疫治療方法方法的新靶點。

疫苗——試圖利用腫瘤相關抗原的獲得性免疫識別來激活抗癌反應已有很長的歷史了。疫苗開發(fā)的一種簡單觀點是，不同類型的抗原、給藥方案和伴隨的免疫佐劑會影響獲得性免疫應答。 美國FDA批準的專門疫苗基礎治療晚期癌癥的疫苗是DENDREON公司的前列腺癌疫苗sipuleucel-T，商品名是Provenge。這種自體細胞免疫治療方法方法方法用于治療無癥狀或癥狀輕微轉移的、去勢治療無效的難治性前列腺癌（CRPC），可以調動患者自身的免疫系統(tǒng)對抗癌癥。目前，單肽疫苗仍然繼續(xù)進行廣泛地研究測試，特別是在“免疫原性的”癌癥種類中，如黑色素瘤。但是，這些實驗性疫苗在預防復發(fā)或延長生存方面的表現(xiàn)卻令人失望。

鑒于人們越來越認識到免疫識別多個患者特異性，腫瘤特異性抗原的重要性，目前開發(fā)用于治療癌癥的疫苗正在努力探索使用個體化抗原。這表明患者特異性疫苗的治療方法是可行的，特別是在免疫原性腫瘤中，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、錯配修復缺陷型大腸癌和膀胱癌。

免疫反應的標準

反應模式——免疫檢測點抑制劑和其他形式免疫治療方法方法方法的有效性評估需要了解這些藥物的潛在反應模式差異。這些免疫治療方法方法方法的反應模式不同于分子靶向藥物或細胞毒性化療，體現(xiàn)在以下幾個重要方面：

患者可能有疾病的短暫惡化，在疾病穩(wěn)定或腫瘤消退之前，可能出現(xiàn)已知病變的進展或出現(xiàn)新的病灶。因此，對于一部分患者來說應及早放棄治療。然而，這些延遲反應在癥狀惡化的患者中通常沒有觀察到，因此在這些患者中不介紹繼續(xù)治療。

與細胞毒性治療相比，反應需要更長的時間才變得明顯。

有些患者沒有達到客觀反應的標準但可以長期將病情穩(wěn)定，在臨床上也是有顯著意義的。

反應標準——免疫相關反應的標準（irRC）已提出要正確認識在使用檢測點抑制劑和其他免疫治療方法方法偶爾出現(xiàn)的非傳統(tǒng)反應模式。

免疫相關完全反應——完全解決所有可測量的和不可測的病變，無新病灶發(fā)生。一個完整的反應必須在至少四周后的第二次連續(xù)評估中得到確認。

免疫相關部分反應——與基準線相比，總體腫瘤負擔降低50%或更多，必須通過至少四周后的第二次連續(xù)評估得到確認。只要腫瘤的總負擔符合反應標準，這類反應允許包含某些病變的進展或新病變的出現(xiàn)。

免疫相關疾病穩(wěn)定——相關疾病的進展，不符合任何部分或完全反應的標準。

免疫相關疾病進展——與記錄的腫瘤負擔較小值相比，增長25%或以上。在初次記錄腫瘤增長后，必須通過至少四周后的第二次連續(xù)評估得到確認。

預測免疫治療方法方法方法的反應

免疫檢測點阻斷和其他基于免疫的治療方法廣泛地應用于治療晚期癌癥患者，重要的是考慮如何較好地選擇適合這種治療方式的患者。

2011年，前列個真正意義上的癌癥免疫激活藥物Ipilimumab上市后，并沒有在市場上掀起太大的波瀾，原因是它雖然增加了病人的生存時間，但是也有很多病人對它沒有反應并有較強的副作用。兩年后，作用于相同靶點（PD-1）的Pembrolizumab（商品名：Keytruda）和Nivolumab（商品名：納武單抗）向世人展示了令人震驚的臨床效果：在所有治療方案都失效，且多數(shù)為轉移的黑色素瘤晚期患者身上，這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過2年時間?。ㄍǔＧ闆r下，這些患者的生存期都是以周來計算的。）更值得關注的，在新確診的晚期非小細胞肺癌（NSCLCs）(PD-L1表達率高于50%)患者中，被隨機分配使用Pembrolizumab或化療進行治療，那些使用Pembrolizumab的患者有顯著改善的客觀緩解、無進展生存率和總生存率。

今年5月美國FDA對于Pembrolizumab更廣泛的適應癥的批復，標志著腫瘤免疫治療方法方法這場革面在腫瘤治療中的不斷深入。一項有15種癌癥類型的149位晚期患者加入的臨床試驗的結果顯示，39.6%的患者腫瘤明顯縮小，出現(xiàn)免疫響應的腫瘤類型非常廣，包括了：結直腸癌（32位），子宮內(nèi)膜癌（15位），胃癌（5位），膽管癌（3位），胰腺癌（5位），小腸癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小細胞肺癌（1位）。

基于免疫應答的額外基因表達特征也正在積極研究中。

小結

基于數(shù)十年不懈的努力和積極的研究，免疫學和癌癥生物學領域的發(fā)現(xiàn)步伐正在加快。隨著我們對免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移中的作用的認識不斷發(fā)展，免疫治療方法方法方法對惡性腫瘤的治療仍有可能繼續(xù)取得進展。

檢測點抑制已成為腫瘤患者的主要治療方式之一，幫助一些患者的生存時間顯著延長。其他惡性腫瘤和各種免疫治療方法方法方法組合的試驗也正在探索和進行中，我們相信會取得更多有效且顯著的結果。

主要參考文獻：

1.https://www-uptodate-com gsmezproxy.utmck.edu/contents/principles-of-cancer-immunotherapy

2. https://www.fda.gov/Drugs/default.htm

3. Francisco LM, Salinas VH, Brown KE, et al. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J Exp Med 2009; 206:3015.

4. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell 2017; 170:1109.

5. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 2011; 331:1565.

6. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009; 15: 7412.

7. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with combined Nivolumab and Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2017; 377:1345.

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