ARID1A是多個腫瘤中的常見突變基因，ARID1A突變可能會導致諸如卵巢透明細胞癌、子宮內膜癌及卵巢子宮內膜樣癌等女性特有的癌癥，以及胃癌和膽道癌等亞洲人常見的癌癥出現(xiàn)。這些癌癥隨著病情的發(fā)展會惡化，因此急需開發(fā)有效的治療藥物。在這個背景下，日本國立癌癥研究中心與日本慈惠大學發(fā)現(xiàn)了一種針對ARID1A基因突變癌癥患者的新型治療方法，研究成果已于2019年1月24日發(fā)表在美國癌癥類專業(yè)期刊《癌細胞》(Cancer Cell)上。

▲日本國立癌癥研究中心癌癥信息服務網(wǎng)站的癌癥統(tǒng)計結果

治療ARID1A基因突變癌癥的新方法

日本國立癌癥研究中心與日本慈惠大學的研究小組發(fā)現(xiàn)，作為ARID1A基因突變一大特點的功能喪失性突變會造成代謝異常，并通過抑制這種代謝異常成功找到了治療方法。這種以功能喪失性突變?yōu)闃税兄委煱┌Y的方法稱為“合成致死治治療方法”，作為新的治療方法被應用于BRCA1和BRCA2基因突變的乳腺癌及卵巢癌的治療。

▲合成致死治療方法

ARID1A基因突變多見于卵巢透明細胞癌，據(jù)統(tǒng)計50%的卵巢透明細胞癌患者體內缺乏ARID1A。因此研究人員分析了卵巢透明細胞癌患者的臨床病理標本和來自患者的細胞株，發(fā)現(xiàn)在ARID1A缺損型的癌癥患者體內SLC7A11的表達顯著下降。另外，在ARID1A缺損型的卵巢透明細胞癌細胞株的小鼠移植腫瘤模型中，給予GSH(谷胱甘肽)抑制劑APR-246、GSH合成酶抑制劑BSO或抑制GSH合成酶GCLC時，能輕松減少谷胱甘肽的量，從而使活性氧類(ROS)過剩，癌細胞死亡。

在此項研究中，研究人員表明抑制GSH的APR-246抑制GSH合成酶的丁硫氨酸-亞砜亞胺(BSO )有望用于治療ARID1A缺損型的癌癥。研究人員將采用這些藥物開展針對ARID1A缺損型癌癥的臨床試驗。另外，研究人員準備開發(fā)新的GSH合成抑制劑，以治療ARID1A缺損型癌癥。

ARID1A缺損型癌癥

ARID1A基因會產(chǎn)生蛋白質，這些蛋白質作為促進各種基因表達的SWI/SNF染色質重塑復合物的一員工作。因ARID1A基因發(fā)生突變，卵巢透明細胞癌、子宮內膜癌及卵巢子宮內膜樣癌等女性特有的癌癥，以及胃癌和膽道癌等亞洲人常見的癌癥中會存在ARID1A蛋白缺損。尤其是在常見的卵巢透明細胞癌中，每兩位患者中就有一人存在ARID1A蛋白缺損，比例非常高。

到目前為止，對于卵巢透明細胞癌中ARID1A缺損型的研究已經(jīng)顯示了GSH抑制治療的前景。今后，日本的研究人員將針對ARID1A缺損型占比較多的胃癌和膽道癌等癌癥腫瘤進行研究，以觀察GSH抑制治療的效果，從而推進各種癌癥中ARID1A缺損型癌癥的治療方法不斷優(yōu)化，提高患者的預后。雖然針對ARID1A變異的"合成致死治療方法"還處于臨床試驗階段，尚未被認可，但患者也可以參與臨床試驗，以期獲得更好的預后。

參考來源：

[1]ARID1A欠損がんを対象とした合成致死治療法の開発

https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_therapeutics/project/010/index.html

[2]日本人に多い卵巣明細胞がんなどでみられるARID1A遺伝子変異がんを対象に代謝(メタボローム)を標的とした新たながん治療法を発見

https://www.amed.go.jp/news/release_20190125.html

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