Momcilovic 等人為了研究肺癌小鼠模型中的氧化磷酸化作用，使用了18 FBnTP進(jìn)行研究。該示蹤劑是帶正電的離子，位于線粒體帶負(fù)電的內(nèi)膜上，在該膜上發(fā)生氧化磷酸化。分子中包含的氟18原子提供了一種放射性信號(hào)，允許使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來觀察示蹤劑的積累，PET是一種通常在臨床中用于監(jiān)測(cè)癌癥的成像技能。

圖 |是一種非侵入性的方法來識(shí)別易被代謝抑制劑靶向的腫瘤。

在基因工程導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的小鼠中，Momcilovic等人觀察到18FBnTP保留在一個(gè)腫瘤亞群中。

作者發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤亞群對(duì)18FBnTP的吸收不同，盡管它們含有相同的促癌“驅(qū)動(dòng)因素”(編碼促癌蛋白KRas和抑癌蛋白Lkb1的基因突變)。與人類NSCLC一樣，該小鼠模型中的腫瘤亞群在組織學(xué)上具有多樣性;也就是說，它們?cè)陲@微鏡下有不同的組織結(jié)構(gòu)。一種被稱為腺癌的腫瘤亞型，傾向于占據(jù)18FBnTP，而另一種亞型，鱗狀細(xì)胞癌則沒有。

即使是同一只老鼠的腺癌和鱗狀細(xì)胞癌也不相同。使用[18F]氟-2-脫氧葡萄糖(18F- fdg)的研究進(jìn)一步證明了這些腫瘤的代謝變異性。暴露于18F-FDG和18 FBnTP的鱗狀細(xì)胞癌均占18F-FDG，但未占18FBnTP，而同時(shí)暴露于兩種示蹤劑的腺癌，有的僅占18FBnTP，有的同時(shí)占兩種示蹤劑?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明，肺癌具有多種多樣的代謝“特性”，可以接受非侵入性監(jiān)測(cè)。

這些探針?biāo)O(jiān)測(cè)的代謝特征能否用來預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)?這個(gè)問題提得很及時(shí)，因?yàn)樵S多代謝抑制劑——包括氧化磷酸化抑制劑IACS-010759——正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。這些試驗(yàn)中的大多數(shù)都沒有能夠非侵入性評(píng)估藥物靶向通路活性的優(yōu)點(diǎn)。

Momcilovic等人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠腫瘤按18 FBnTP信號(hào)分組時(shí)，只有18 FBnTP高攝取(一般為腺癌)的腫瘤在IACS-010759處理下表現(xiàn)出明顯的生長(zhǎng)抑制。即使在腫瘤細(xì)胞死亡之前，抑制氧化磷酸化也能迅速抑制18 FBnTP的攝取，這表明監(jiān)測(cè)示蹤劑為預(yù)測(cè)腫瘤是否對(duì)該藥物產(chǎn)生反應(yīng)提供了一種方法。這些發(fā)現(xiàn)表明18 FBnTP有可能根據(jù)腫瘤是否可能對(duì)此類抑制劑作出反應(yīng)并以非侵入性方式檢測(cè)早期治療反應(yīng)來對(duì)腫瘤進(jìn)行分組。

作者的發(fā)現(xiàn)與癌癥代謝研究的新主題產(chǎn)生了共鳴。以前的研究一般都集中在糖酵解上——特別是，葡萄糖在非線粒體的情況下迅速轉(zhuǎn)化為乳酸分子——這是體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞的主要能量來源。相比之下，氧化磷酸化的作用被低估了。但是，在對(duì)人類非小細(xì)胞肺癌的研究中揭示代謝特異性與氧化磷酸化是體內(nèi)的重要代謝途徑。

癌癥中的代謝重編程通常被認(rèn)為涉及從氧化磷酸化到葡萄糖攝取的“轉(zhuǎn)換”，從而導(dǎo)致糖酵解，但Momcilovic等人報(bào)道的研究結(jié)果支持了這是一種過于簡(jiǎn)化的觀點(diǎn)。在他們的模型中，一些腺癌同時(shí)攝取18 F-FDG和18 FBnTP, 而18 F-FDG和PET 所揭示的葡萄糖攝取既不能排除氧化磷酸化作用，也不能預(yù)測(cè)腫瘤是否會(huì)對(duì)氧化磷酸化抑制劑起反應(yīng)或抵抗。使用18 FBnTP可以代替通過提供監(jiān)視Δ的方式提供的氧化磷酸化,并且可能有助于解釋其他示蹤劑的代謝意義。

關(guān)于18 FBnTP在非小細(xì)胞肺癌中的特殊作用，值得注意的是，到目前為止，這些人類腫瘤的組織學(xué)分類需要侵入性的組織取樣，通常是從單個(gè)部位進(jìn)行的，這可能無法反映整個(gè)腫瘤的復(fù)雜性。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)橄侔┖枉[狀細(xì)胞癌的區(qū)別會(huì)影響化療的選擇。因此，像Momcilovic及其同事提出的成像技能可能有助于指導(dǎo)治療決策。

評(píng)估疾病相關(guān)的體內(nèi)代謝紊亂的挑戰(zhàn)阻礙了人們將對(duì)機(jī)械的洞察力轉(zhuǎn)化為治療方法的能力。像18 FBnTP 這樣的顯像劑可能有助于組織代謝的關(guān)鍵方面的非侵襲性觀察。改變線粒體的功能,包括增強(qiáng)或抑制?Ψm,已經(jīng)觀察到在不同的人類疾病,包括癌癥、神經(jīng)退化和心臟功能障礙,更不用說正常老化。18 FBnTP 能否幫助人們了解實(shí)驗(yàn)生物體的這種情況，并在人類身上得到驗(yàn)證，這將是一件令人著迷的事情。

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