近日，針對阿爾茨海默病中淀粉樣斑塊積聚的臨床試驗令人失望之后，研究人員將更多注意力放在了錯誤折疊的tau蛋白上，這是導(dǎo)致癡呆癥的腦部疾病的另一個罪魁禍首。發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上的一項新研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制一種名為MSUT2(哺乳動物牛頭病抑制因子2)的基因來靶向異常的tau蛋白是有希望的。

Tau和淀粉樣蛋白一樣，是另一種在阿爾茨海默氏病中累積并損害腦細胞的物質(zhì)。但是，針對tau的臨床試驗卻少得多，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的部分原因是很難找到針對tau的藥物。

在這項研究中，研究人員得出結(jié)論，只要RNA結(jié)合蛋白PolyA結(jié)合蛋白核1 (PABPN1)不被消耗殆盡，抑制MSUT2可能會保護人們免于獲得阿爾茨海默病。MSUT2和PABPNI通常緊密合作來調(diào)節(jié)腦內(nèi)tau蛋白的生物學(xué)特性。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)和老年醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)研究副教授布萊恩·克雷默(Brian Kraemer)說：“如果抑制MSUT2而不影響PABN1，則可以預(yù)防tau病理學(xué)的影響?！?。布萊恩·克雷默還是退伍軍人事務(wù)普吉特海灣衛(wèi)生保健系統(tǒng)的科學(xué)家。

克萊默說，他的團隊將自己視為踢球者的角色，為其他研究人員和制藥公司提供機會，將球推向目標(biāo)——治療阿爾茨海默氏病。

西雅圖生物醫(yī)學(xué)與臨床研究所和弗吉尼亞大學(xué)的研究科學(xué)家讓娜·惠勒(Jeanna Wheeler)說，這項研究的新穎之處在于發(fā)現(xiàn)了MSUT2基因的作用。

tau的意義

該研究還使人們更加關(guān)注tau病理學(xué)在阿爾茨海默氏病中的作用。

健康的人類大腦包含數(shù)百億個專門的細胞或神經(jīng)元，它們可以處理和傳輸信息。通過破壞這些細胞之間的通訊，阿爾茨海默氏病會導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失和細胞死亡。

先前的研究表明，阿爾茨海默氏病患者的tau異常負擔(dān)與認知能力下降密切相關(guān)，但淀粉樣蛋白卻與之不相關(guān)。一些癡呆癥，例如額顳葉變性，可能只有tau異常，沒有淀粉樣蛋白沉積。

克雷默說：“如果你能保護大腦免受tau蛋白的侵害，則可能為阿爾茨海默氏病患者帶來巨大的好處。同樣，將tau靶向僅與纏結(jié)的阿爾茨海默氏病相關(guān)的癡呆癥，如額顳葉變性，幾乎肯定對患者有益?！?/p>

從蠕蟲到老鼠的研究

這項研究是在這些研究人員之前的研究工作的基礎(chǔ)上進行的，他們使用秀麗隱桿線蟲得出了非常相似的結(jié)果。蠕蟲在三天內(nèi)從卵變成成蟲，這樣就更容易在生物學(xué)上進行快速老化的實驗。雖然蠕蟲沒有復(fù)雜的認知功能，但它們的運動受到tau蛋白積累的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，他們可以通過敲除蠕蟲sut-2基因來治療蠕蟲。

近日的研究將該實驗應(yīng)用于老鼠，老鼠與人類的進化距離遠小于蠕蟲與人類的進化距離。

研究人員敲除了小鼠中的MSUT2基因，從而防止了殺死大腦細胞的tau纏結(jié)的形成，這也減少了學(xué)習(xí)和記憶問題。

研究人員在檢查阿爾茨海默氏病患者的尸體解剖腦樣本時發(fā)現(xiàn)，病情更為嚴重的患者既缺乏MSUT2蛋白，也缺乏其伴侶蛋白PABPN1。這一發(fā)現(xiàn)表明，失去MSUT2-PABPN1蛋白伴侶的神經(jīng)元可能會導(dǎo)致患者的死亡。

此外，缺乏MSUT2但具有正常PABPN1補體的小鼠受到了強有力的保護，可防止tau異常和由此引起的腦退化。因此，研究人員得出結(jié)論，幫助tau異常積聚的關(guān)鍵是在保留PABPN1活性的同時阻斷MSUT2。

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