隨著靶向治療藥物的不斷增多，肺癌已經(jīng)進入精準治療時代，如EGFR突變、ALK突變相關的靶向藥物已從第1代發(fā)展到第3代，且如ROS1、NTRK、KRAS、MET、RET、HER2、BRAF等罕見靶點也有了新的進展。厚樸方舟整理了目前肺癌治療的幾大靶點，希望能為非小細胞肺癌患者或家屬提供些許幫助。

　　▲圖源：創(chuàng)客貼

一、EGFR突變：肺癌尤為常見的突變類型

　　EGFR 是靶向藥中發(fā)展快、藥物多的突變之一。一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔幬锇⒎ㄌ婺?、達克替尼，三代藥物奧希替尼、阿美替尼等給無數(shù)患者帶來希望。

　　但是即使已經(jīng)出現(xiàn)了一、二、三代靶向藥，肺癌患者仍然可能出現(xiàn)靶向耐藥，為了解決EGFR靶向耐藥的問題，四代 EGFR 靶向藥已在研發(fā)或臨床試驗當中。另外，研究人員還嘗試通過雙靶向治療、免疫治療聯(lián)合等手段來解決EGFR 靶向耐藥的問題。

* 一、二、三代EGFR靶向藥的區(qū)別

　　早期出現(xiàn)的肺癌靶向藥物被稱為第1代靶向治療藥物，包括吉非替尼、厄洛替尼等。這些藥物與靶點的結(jié)合并不牢固，結(jié)合一段時間就分開了，因此被稱為可逆的靶向藥物。

　　以阿法替尼為代表的二代靶向治療藥物會不可逆地與靶點結(jié)合，鎖住靶點，不讓它“作惡”，同時二代相比一代作用靶點更加廣泛，這是二代靶向藥物與一代靶向藥物在作用機理上顯著的區(qū)別。

　　三代靶向藥物為奧希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奧希替尼可以有效穿透血腦屏障,更好的發(fā)揮顱內(nèi)抗腫瘤效果，被廣大肺癌患者譽為抗癌“神藥”。

　　另外，以上靶向藥物作用靶點均為EGFR 19號外顯子缺失突變(Del19)、EGFR 21號外顯子突變(L858R)，對于EGFR20外顯子插入突變的效果并不顯著。但隨著研究人員對EGFR20外顯子插入突變的了解，2021年，兩款針對EGFR外顯子20插入突變的藥物接連被美國FDA獲批，標志著EGFR外顯子20插入突變患者將迎來新的轉(zhuǎn)機，不再無藥可醫(yī)!

　　Rybrevant：21年5月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準EGFR-MET雙特異性抗體Rybrevant(amivantamab-vmjw)，用于治療接受含鉑化療失敗后病情進展、EGFR基因外顯子20插入突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者[1]。

　　Exkivity：21年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準創(chuàng)新藥物Exkivity(mobocertinib，TAK-788)，用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進展、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實為EGFR基因外顯子20插入突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者[2]。

二、ALK突變：抑制劑已經(jīng)進展到第三代

　　ALK基因重排在非小細胞肺癌(NSCLC)中發(fā)生率約3%-5%。Xalkori(Crizotinib，克唑替尼)是全球頭個ALK靶向藥物，也是第1代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。

　　之后，為了進一步延長ALK陽性非小細胞肺癌患者的生存期，抑制能力更強、血腦屏障通透性更高的二代ALK抑制劑Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾樂替尼)和Brigatinib(布加替尼)等應運而生。

　　目前， ALK抑制劑已經(jīng)進展到第三代。現(xiàn)有的研究證明，第三代ALK抑制劑Lorlatinib(洛拉替尼)在ALK陽性非小細胞肺癌的一線治療以及抑制ALK突變陽性非小細胞肺癌耐藥等領域均有著出色的表現(xiàn)，2021年3月已被美國FDA批準其一線治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。

三、ROS1突變：ROS1/NTRK雙靶點抑制劑效果喜人

　　目前ALK/ROS1雙靶點抑制劑恩曲替尼、克唑替尼、塞瑞替尼以及Lorlatinib(洛拉替尼)均已被2022年第 3 版非小細胞肺癌(NSCLC)指南建議用于ROS1陽性非小細胞肺癌的治療。除此之外，已有兩款ROS1/NTRK雙靶點抑制劑在ROS1陽性肺癌患者治療領域表現(xiàn)出色。

　　Repotrectinib：今年5月美國FDA已授予Repotrectinib突破性療.法認定，用于曾接受過一種ROS1抑制劑的治療且沒有接受過含鉑化療的治療的ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者[1]。研究結(jié)果顯示，在接受過1種ROS1抑制劑治療，并且沒有接受過化療的ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者中，Repotrectinib的緩解率(ORR)達到36%。

　　Taletrectinib：2021年ASCO大會中公布的數(shù)據(jù)顯示，在存在ROS1融合基因的患者中，既往未接受過克唑替尼治療的患者，Taletrectinib治療的緩解率(ORR)高達93%，疾病控制率(DCR)為93%;先前接受過克唑替尼治療的患者，Taletrectinib治療的ORR達60%，疾病控制率(DCR)高達100%。

四、NTRK突變：肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存活3年以上

　　在肺癌中，NTRK基因融合通常不與其它常見致癌驅(qū)動基因同時存在，雖然其在所有非小細胞肺癌中的發(fā)生率僅為0.2%，但在無常見已知突變的非小細胞肺癌中的發(fā)生率可增至3%。

　　目前，已有兩款治療NTRK基因融合非小細胞肺癌的靶向藥物Larotrectinib、Entrectinib獲批于臨床，且兩款藥物均被NCCN非小細胞肺癌指南(2022 v1)列為優(yōu)先建議的一線治療或后續(xù)治療選擇。

　　Larotrectinib：2018年11月，F(xiàn)DA批準第1個廣譜抗癌藥Larotrectinib( LOXO-101，拉羅替尼)上市，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。2021年ASCO中公布的數(shù)據(jù)顯示，在所有患者中，Larotrectinib的緩解率(ORR)73%;在已經(jīng)出現(xiàn)樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的NTRK陽性肺癌患者中，Larotrectinib的緩解率(ORR)為63%，中位總生存期為40.7個月[5]。

　　Entrectinib：2019年，Entrectinib接連被美國FDA、日本厚生勞動省(MHLW)批準用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復發(fā)實體腫瘤(肺癌、胰腺癌等)成人和兒童患者。研究結(jié)果顯示，在所有NTRK融合陽性肺癌患者中，緩解率為70%;在已經(jīng)出現(xiàn)樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的肺癌患者中，Entrectinib的顱內(nèi)緩解率為66.7%[6]。

五、KRAS突變：世界頭款KRAS靶向藥獲批上市

　　2021年5月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準靶向抗癌藥Lumakras(sotorasib，AMG 510)用于治療先前已接受過至少一種系統(tǒng)治療、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。目前，Lumakras已被日本批準上市。Lumakras是第1個也是唯1一個被批準用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的靶向治療。

　　在2022年美國癌癥研究協(xié)會年會(AACR 2022) 中，研究人員披露了Lumakras治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的兩年長期效果結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，Lumakras治療肺癌的緩解率為40.7%，疾病控制率為83.7%;中位緩解持續(xù)時間為12.3個月;中位無進展生存期為6.3個月，中位總生存期為12.5個月，2年總生存率為32.5%[4]。

　　▲圖源：參考來源[8]

六、MET突變：全球頭款針對METex14跳躍改變的靶向治療

　　2021年2月，F(xiàn)DA批準了一款治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者的藥物——Tepmetko(tepotinib)，Tepmetko是全球頭個被批準用于治療攜帶MET基因改變的晚期非小細胞肺癌患者的口服MET抑制劑

　　▲圖源：參考來源[9]

　　研究結(jié)果顯示，Tepmetko在一線治療非小細胞肺癌和先前接受過治療的非小細胞肺癌患者中均具有顯著的效果，中位緩解持續(xù)時間(DOR)分別為10.8個月和11.1個月。

七、RET突變：非小細胞肺癌緩解率成倍增長

　　2020年5月，F(xiàn)DA批準了第1個RET抑制劑Retevmo(selpercatinib)用于治療存在RET基因改變(突變或融合)的3種類型腫瘤患者：非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、其他類型的甲狀腺癌。

　　今年，ASCO會議公布的研究結(jié)果顯示，在既往接受過治療的RET融合陽性非小細胞肺癌患者中，與其他治療方法相比，Retevmo治療的緩解率均成倍增長。

　　▲圖源：參考來源[10]

　　結(jié)果顯示，無論之前如何治療，采用Retevmo治療后，緩解率均明顯改善：化療+免疫檢查點抑制劑(ICI)(57% vs 14%);單藥免疫(48% vs 3%)或化療(58% vs 15%)。另外，與既往治療相比，Retevmo的中位治療持續(xù)時間顯著延長(11.8 個月 VS 3.4 個月)。

八、HER2：頭個HER2靶向治療獲FDA加速批準

　　今年8月，美國FDA宣布抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu(DS-8201，T-DXd)擴展適應癥，用于治療此前接受過一種系統(tǒng)性治療的，攜帶激活性HER2突變的無法切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。Enhertu成為用于HER2突變非小細胞肺癌的頭款藥物。

　　DESTINY-Lung02研究新數(shù)據(jù)顯示，Enhertu治療HER2陽性非小細胞肺癌的緩解率(ORR)為58%，中位緩解持續(xù)時間(DOR)為8.7個月。

　　▲圖源：參考來源[11]

九、BRAF V600E突變：雙靶向治療成為肺癌一線治療選擇

　　2022年第 1 版非小細胞肺癌(NSCLC)指南中，增加了拉非尼單藥和維莫非尼一線治療BRAF V600E突變非小細胞肺癌的建議。2022年第 3 版非小細胞肺癌(NSCLC)指南中指出，BRAF p.V600E 突變頭選治療方案為達拉非尼聯(lián)合曲美替尼;不耐受患者可用單藥維莫替尼或達拉非尼。

　　總而言之，多款靶向治療的獲批，將為具有基因突變的肺癌患者帶來新的治療方向，顯著延長患者的生存期。未來，研究人員將繼續(xù)探索有關肺癌治療的研究，旨在讓更多肺癌患者受益。

　　對于備受肺癌困擾的患者，尋找權威的醫(yī)院及醫(yī)生診治，了解全球先進的治療藥物，或許可以找到更有效的、延長生存期的治療方案。厚樸方舟作為海外醫(yī)療服務機構中的佼佼者，與肺癌世界知名的專家久保田馨教授、鈴木健司教授等均有著深入的合作關系，已經(jīng)為許許多多的肺癌患者提供服務，幫助患者延長生存期：

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參考來源：

[1] FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA

[2] Takeda’s EXKIVITY? (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC

[3]Turning Point Therapeutics Granted Breakthrough Therapy

[4] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9066 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9066-9066.

[5] Larotrectinib Is Efficacious and Tolerable in NTRK-Fusion Positive CNS Tumors

[6]Entrectinib for NTRK-Positive Solid Tumors and ROS1-Positive Lung Cancer - The ASCO Post

[7]FDA Approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

[8]LUMAKRAS? (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER| Amgen

[9]FDA Approves TEPMETKO? as the First and Only Once-daily Oral MET Inhibitor for Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations

[10] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[11]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA

[12]2022年V3版《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》

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