肺癌ALK陽性突變?nèi)绾沃委?？ALK融合突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)中發(fā)生率約3%-5%，由于稀少且精準(zhǔn) ，自第二代TKI類靶向藥問世以來，越來越多的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者實(shí)現(xiàn)了持久控制病情和長期生存，第三代ALK-TKI洛拉替尼效果更是創(chuàng)下新高，中位無進(jìn)展生存期(PFS)有望突破40甚至50個(gè)月[1]。

　　但ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者仍然面臨著一個(gè)難關(guān)——耐藥性。因此優(yōu)化靶向藥物的排兵布陣，不斷開發(fā)新一代靶向藥物，才能盡可能久地控制病情進(jìn)展，延長肺癌患者的生存期。

　　近日，來自麻省總醫(yī)院的研究人員在國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《自然·癌癥(Nature Cancer)》上發(fā)布的一篇綜述，全面盤點(diǎn)了ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的靶向治療現(xiàn)狀及未來方向[2]!

　　▲圖源：參考來源[2]

一、ALK陽性非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀

　　針對(duì)ALK基因突變的已上市靶向藥物，已經(jīng)從一代發(fā)展到二代、三代，且一代更比一代強(qiáng)。

　　Xalkori(Crizotinib，克唑替尼)是全球頭個(gè)ALK靶向藥物，也是第1代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。Ⅲ期臨床研究Profile 1007結(jié)果顯示，Xalkori將非小細(xì)胞肺癌的無進(jìn)展生存期延長1倍以上(7.7個(gè)月 vs 3個(gè)月)，客觀緩解率提高3倍以上(65% vs 20%)[3]。

　　以Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾樂替尼)和Brigatinib(布加替尼)為代表的第二代ALK-TKI抑制能力更強(qiáng)、血腦屏障通透性更高，充分解決了第1代TKI克唑替尼入腦能力有限、對(duì)腦轉(zhuǎn)移效果不佳的問題，大幅延長了生存期;

　　采用大環(huán)結(jié)構(gòu)的第三代ALK抑制劑Lorlatinib(洛拉替尼)，能夠破解第1代/第2代ALK-TKI的多種耐藥突變，一線治療中的表現(xiàn)也更上一層樓。

　　注：一、二、三代靶向藥適用人群有所不同，因此在使用上并不是簡單的1、2、3的順序。

二、ALK-TKI靶向治療耐藥怎么辦?

　　雖然ALK抑制劑的種類不斷增多，但耐藥仍然是患者面臨的一個(gè)重大難題。臨床治療中，一般將耐藥分為ALK基因依賴性耐藥(ALK基因的單個(gè)突變或復(fù)合突變)和旁路激活耐藥(其它基因或通路激活)。

1、ALK依賴性耐藥

　　ALK繼發(fā)突變的類型很多，目前主要的已知突變有L1196M、G1202R等。目前，已有研究證實(shí)，針對(duì)第2代/第2代ALK-TKI耐藥突變，第三代ALK抑制劑Lorlatinib(洛拉替尼)顯現(xiàn)出突出效果。

　　但是，仍有部分患者在采用Lorlatinib治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)合突變而在對(duì)Lorlatinib耐藥。目前針對(duì)一部分復(fù)合突變可以采用第2代/第2代ALK-TKI破解，對(duì)于無效的非小細(xì)胞肺癌患者，則需要繼續(xù)開發(fā)第四代ALK-TKI來解決。

2、非ALK依賴性耐藥

　　約50%的第二代ALK-TKI耐藥可以被歸類為非ALK依賴性耐藥，涉及到的機(jī)制也相當(dāng)復(fù)雜，比如旁路耐藥：EGFR、MET、HER2等基因的變異均可能導(dǎo)致耐藥。

　　解決非ALK依賴性耐藥可以考慮針對(duì)具有“多效性”作用的靶點(diǎn)，或ALK-TKI與其他靶向藥物聯(lián)合用藥?？傊?，非ALK依賴性耐藥的治療更加考驗(yàn)臨床精準(zhǔn)檢測(cè)和個(gè)體化治療的水平。

　　靶向治療的出現(xiàn)為肺癌患者提供了更多治療選擇，隨著靶向治療的廣泛應(yīng)用，越來越多的肺癌患者延長生存期，實(shí)現(xiàn)了帶瘤生存。但并不是所有的肺癌患者都可以通過靶向治療受益的，即使是可以采用靶向治療的患者，治療藥物的選擇也不是固定的。

　　比如，對(duì)于不同ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，ALK-TKI治療的順序也不相同，耐藥后的治療方案也不相同。

　　正如此前日本肺癌專家久保田馨教授所言，肺癌治療正在逐漸個(gè)體化，需要根據(jù)患者的病情量身定制治療方案。

　　因此，肺癌患者確診后選擇權(quán)威的專家診治，并制定合理的治療方案十分關(guān)鍵。

　　厚樸方舟作為國內(nèi)知名海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)，與久保田馨教授在內(nèi)的肺癌診治專家有著深入的合作關(guān)系，可以為不幸罹患肺癌的患者預(yù)約世界權(quán)威專家診治，制定合適的治療方案，提高肺癌患者的預(yù)后。如希望了解更多肺癌治療內(nèi)容，可以直接在線聯(lián)系醫(yī)學(xué)顧問或撥打免費(fèi)熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1] Solomon B J, Bauer T M, Mok T S K, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022.

[2] Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023 Feb 16. doi: 10.1038/s43018-023-00515-0. Epub ahead of print. PMID: 36797503.

[3] Shaw A T, Kim D W, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med,2013, 368 (25) : 2385-2394.

[4]Nishio M, Felip E, Orlov S, Park K, Yu CJ, Tsai CM, Cobo M, McKeage M, Su WC, Mok T, Scagliotti GV, Spigel DR, Viraswami-Appanna K, Chen Z, Passos VQ, Shaw AT. Final Overall Survival and Other Efficacy and Safety Results From ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naive Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2020 Apr;15(4):609-617.

[5]Updated Data of a Phase 1/2 Study (AF-001JP) of Alectinib, a CNS-Penetrant, Highly Selective ALK Inhibitor in ALK-rearranged Advanced NSCLC - International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics

[6]Ou SI, Solomon BJ, Shaw AT, Gadgeel SM, Besse B, Soo RA, Abbattista A, Toffalorio F, Wiltshire R, Bearz A. Continuation of Lorlatinib in ALK-positive NSCLC Beyond Progressive Disease. J Thorac Oncol. 2022 Jan 10:S1556-0864(21)03417-1. 

[7]奇點(diǎn)腫瘤探秘

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