日本藥企安斯泰來近日宣布，評(píng)估fezolinetant用于絕經(jīng)后女性治療中度至重度血管舒縮癥狀（VMS，如更年期相關(guān)的潮熱和盜汗）關(guān)鍵性III期臨床研究SKYLIGHT 1已啟動(dòng)初例患者給藥。

血管舒縮癥狀是由體溫調(diào)節(jié)失去控制引起的。大腦中的體溫調(diào)節(jié)中心由Kisspeptin（親吻素）/神經(jīng)激肽B（NKB）/強(qiáng)啡肽（KNDy）神經(jīng)元支配。KNDy神經(jīng)元的活動(dòng)受神經(jīng)激肽3受體（NK3R）的激活刺激、受雌激素負(fù)反饋抑制。更年期雌激素水平的下降會(huì)擾亂這種平衡，導(dǎo)致VMS。

Fezolinetant是一種選擇性神經(jīng)激肽-3受體（NK3R）拮抗劑，目前正開發(fā)作為一種口服、非激素類治療方法，用于更年期相關(guān)血管舒縮癥的治療。Fezolinetant的作用機(jī)制是通過阻斷NKB信號(hào)傳導(dǎo)，使KNDy神經(jīng)元活動(dòng)正?；瑥亩{(diào)節(jié)體溫調(diào)節(jié)中樞，降低潮熱發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。

圖片來源：chemsrc.com

Fezolinetant由比利時(shí)生物技能公司Ogeda研制，安斯泰來于2017年5月以8億歐元將Ogeda收購。這項(xiàng)交易是由一項(xiàng)IIa期臨床研究結(jié)果所推動(dòng)，在該項(xiàng)研究中，治療12周后，fezolinetant將更年期相關(guān)血管舒縮癥較常見的癥狀——潮熱顯著降低了93%，安慰劑組降低54%。此外，在同一時(shí)間點(diǎn)，fezolinetant將潮熱嚴(yán)重程度降低了70%，安慰劑組降低23%。

今年3月，安斯泰來在內(nèi)分泌學(xué)會(huì)年度會(huì)議上進(jìn)一步公布了fezolinetant IIb期研究的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量范圍控制研究。入組患者為每周經(jīng)歷至少50次中度至重度潮熱的40-65歲絕經(jīng)后女性。研究中，共356例患者隨機(jī)分配至任一劑量組：安慰劑；或fezolinetant 15mg、30mg、60mg、90mg，每日兩次（BID）；或fezolinetant 30mg、60mg、120mg，每日一次（QD）。

結(jié)果顯示，大多數(shù)試驗(yàn)組同時(shí)在第4周和第12周，VMS發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的平均下降達(dá)到了美國(guó)FDA介紹的4個(gè)共同主要終點(diǎn)。在第4周和第12周，與安慰劑組相比，大多數(shù)fezolinetant治療組中度至重度VMS發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的平均變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。該結(jié)果在整個(gè)12周治療期內(nèi)保持不變，但一旦停止治療，平均變化就會(huì)恢復(fù)至基線水平。

具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑相比，fezolinetant顯著降低了VMS的發(fā)生頻率（第4周時(shí)：BID劑量組和QD劑量組與基線相比VMS每日頻率平均降低1.9-3.5次、2.5-3.0次；第12周時(shí)：BID劑量組和QD劑量組與基線相比VMS每日頻率平均降低1.8-2.6次、2.1-2.6次）。到第12周時(shí)與基線比較，BID劑量組VMS發(fā)生頻率降低74.3%-86.9%，QD劑量組降低75.1%-77.9%，安慰劑組降低55%。

此外，與安慰劑相比，fezolinetant有效緩解了VMS嚴(yán)重程度（第4周時(shí)：BID劑量組和QD劑量組VMS嚴(yán)重程度平均每日變化為：-0.5至-1.0、-0.4至-0.7；第12周時(shí)，BID劑量組和QD劑量組VMS嚴(yán)重程度平均每日變化為-0.3至-0.6、-0.2至-0.5）。不受威脅性方面，總體治療出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率在各組間相似，大多為輕度或中度，沒有死亡或治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

據(jù)報(bào)道，在全球范圍內(nèi)，約有57%的40歲-64歲女性出現(xiàn)潮熱和盜汗的癥狀。VMS極大影響女性睡眠和生活，會(huì)導(dǎo)致焦慮、易怒、工作效率降低和抑郁。目前，VMS的介紹治療方法為激素治療方法，同時(shí)結(jié)合其他治療方法，如選擇性血清素再攝取抑制劑抗抑郁藥和非處方藥，這些藥物的使用需要在不受威脅性和有效性之間進(jìn)行權(quán)衡。尤其是激素治療方法，往往不被考慮，因?yàn)檫@類治療方法已知會(huì)導(dǎo)致乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的略微增加。

今年早些時(shí)候，安斯泰來估計(jì)，一種非激素類VMS藥物的市場(chǎng)潛力可能高達(dá)10億美元，并且在未來幾年可能隨著全球人口老齡化而增長(zhǎng)。除了該公司，也有其他公司正在NK3R拮抗劑，如KaNDy公司的NT-814和Millendo公司的MLE4901。其中，NT-814對(duì)NK1和NK3受體均有活性，意味著該藥可能解決其他更年期癥狀，包括睡眠和情緒障礙。屆時(shí)，日本治療更年期或具有更大優(yōu)勢(shì)。

除了VMS，安斯泰來也計(jì)劃開發(fā)fezolinetant治療子宮肌瘤，在這方面，艾伯維較近向美國(guó)FDA提交了口服非肽小分子促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑Orilissa治療子宮肌瘤相關(guān)月經(jīng)過多的補(bǔ)充申請(qǐng)。

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