晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫治療在2015年被美國FDA正式批準(zhǔn)為二線治療方案，到現(xiàn)在NCCN （美國國立綜合癌癥網(wǎng)）指南建議 Pembrolizumab （帕博利珠單抗）用于 PD?L1 高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌的一線治療，ICI（免疫檢查點抑制劑）正式成為肺癌的一線藥物。非小細(xì)胞肺癌的一線二線免疫治療方案變得更加豐富，其中包括單藥使用和聯(lián)合給藥多種方案的治療。對于肺癌晚期來說，目前肺癌的免疫治療主要是免疫檢查點抑制劑，那么免疫治療藥物的效果到底如何？

（圖源：日本國立癌癥研究中心東醫(yī)院）

晚期肺癌免疫治療藥物的效果介紹

免疫治療藥物的出現(xiàn)，有效的延長了晚期肺癌患者的生存時間，并且改善了患者的生活質(zhì)量。針對晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌的免疫治療藥物包括以下幾種：

1、Pembrolizumab （帕博利珠單抗）

2019年世界肺癌大會公布的結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑化療相比，Pembrolizumab 單藥一線治療可以顯著延長 TPS≥1% 的驅(qū)動基因無突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期。2020年ESMO亞洲會議報道了KEYNOTE-042研究中國人群的數(shù)據(jù)：延長了17個月的隨訪時間后 結(jié)果與之前保持一致，PD-L1 ≥ 50%、≥ 20%以 及≥ 1%的人群中，帕博利珠單抗均顯著優(yōu)于對照組化療，中位OS時間分別為24.5個月∶ 13.8個月、 21.9個月∶ 13.5個月以及20.2個月∶ 13.5個月，且安全性好。這與KEYNOTE-042全球隊列的數(shù)據(jù)一致，支持帕博利珠單抗單藥在驅(qū)動基因陰性、PD-L1陽性的晚期中國NSCLC患者的一線使用。

2、Atezolizumab（阿替利珠單抗）

日前日本厚生勞動省（MHLW）批準(zhǔn)PD-L1免疫檢查單抑制劑atezolizumab（Tecentriq，阿替利珠單抗），作為一線單藥治療方案，用于治療尚未接受過化療、PD-L1陽性、不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者。Atezolizumab可以直接與腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1配體蛋白結(jié)合的單克隆抗體，通過阻斷PD-L1通路，Atezolizumab可以有效激活T細(xì)胞。該適應(yīng)癥的獲批，將為部分非小細(xì)胞肺癌患者帶來無需化療的一線治療方法。Atezolizumab也于2020年2月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療小細(xì)胞肺癌（SCLC），成為為國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第二款PD-L1抗體。

3、Tislelizumab（替雷利珠單抗）

ASCO年會報道了研究Rational-307 研究證明替雷利珠單抗聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇/白蛋白紫杉醇可顯著提高患者PFS時間，替雷利珠單抗聯(lián)合化療后，有更多的患者出現(xiàn)了腫瘤明顯縮小的現(xiàn)象，可以成為晚期鱗癌一線治療的一種選擇。替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療的患者客觀緩解率（ORR）更高（73/75% vs 50%）。并且緩解持續(xù)時間（DoR）更長（8.2/8.6m vs 4.2m)。雖然有49.6%的化療組患者在治療后出現(xiàn)緩解，但是緩解時間平均只有4.2個月；相比之下，經(jīng)過替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療的患者，緩解時間中位數(shù)分別提高到8.2個月和8.6個月。

4、nivolumab（納武利尤單抗）

一項名為CheckMate-078的研究顯示，與化療組比，納武利尤單抗注射液可降低32%的死亡風(fēng)險和23%的疾病進(jìn)展風(fēng)險;其中隨機(jī)III臨床研究，納武利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。納武利尤單抗是初個在中國啟動的PD-1抑制劑臨床研究，90%為中國患者，其主要終點為總生存期（OS）。

5、Tiragolumab（替瑞利尤單抗）

Tiragolumab獲得美國FDA授予的突破性藥物資格認(rèn)定(BTD)，Tiragolumab通過與TIGIT(免疫細(xì)胞上的蛋白質(zhì)受體)結(jié)合，可增強(qiáng)潛在的人體免疫反應(yīng)，從而起到免疫放大器的作用。替瑞利尤單抗聯(lián)合阿替利珠單抗(Tecentriq, atezolizumab)一線治療不攜帶EGFR或ALK基因變異、PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。TIGIT和PD-L1的阻滯可以協(xié)同使T細(xì)胞重新激活并增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。CITYSCAPE研究表明，同時靶向免疫抑制受體TIGIT和PD-L1，可以通過潛在地放大免疫反應(yīng)來增強(qiáng)抗腫瘤活性。相關(guān)研究數(shù)據(jù)已經(jīng)在美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)2020年虛擬科學(xué)會議上發(fā)表。

6、Durvalumab（度伐利尤單抗）

CASPIAN的三期臨床試驗的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，Durvalumab聯(lián)合化療組的中位總生存期（OS）為13個月，而單純化療組的中位總生存期（OS）為10.3個月，顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。無進(jìn)展生存期（PFS）中位值方面，Durvalumab聯(lián)合化療組為5.1個月，單獨化療組為5.4個月，在免疫治療中并未顯示統(tǒng)計學(xué)意義。Durvalumab聯(lián)合化療組的客觀緩解率（ORR）為68％，單純化療組為58％。Durvalumab也是初個在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中顯示出生存受益和改善持久緩解的腫瘤免疫治療藥物。

7、cemiplimab（西米普利單抗）

相關(guān)結(jié)果顯示，在整體人群中，與化療相比，cemiplimab將疾病死亡風(fēng)險降低了32%。cemiplimab組中位OS為22個月，而化療組為14個月;與化療相比，cemiplimab治療還顯著延長了PFS，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了41%。該批準(zhǔn)是基于一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心III期EMPOWER-Lung 1 (NCT033088540)研究。2021年2月22日，美國FDA批準(zhǔn)PD-1抑制劑cemiplimab單藥一線治療PD-L1表達(dá)≥50%、無EGFR、ALK或ROS1突變、不適合手術(shù)切除或放化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

免疫檢查點抑制劑作用原理（圖源：日本國立癌癥研究中心）

在肺癌的免疫治療方面，2014年日本醫(yī)科大學(xué)癌癥診療中心主任的久保田馨教授就領(lǐng)導(dǎo)組建了針對免疫檢查點抑制劑的“副作用管理團(tuán)隊(ICMT)”，并編撰了《免疫檢查點抑制劑副作用的院內(nèi)處置指導(dǎo)手冊》。久保田馨教授是日本醫(yī)科大學(xué)呼吸科教授、日本醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院癌癥中心主任、日本醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院化療科主任。在肺癌治療方面久保田馨教授具有豐富的臨床經(jīng)驗。對小細(xì)胞肺癌的治療也在進(jìn)行深入研究，并且提出了臨床研究方法。

2020年NCCN指南建議免疫單藥或免疫聯(lián)合用于一線治療，對于EGFR和ALK陰性且PD-L1 1%~49%的患者，建議免疫聯(lián)合化療(I類)；對于對于EGFR和ALK陰性且PD-L1≥50%患者，建議Pembro單藥治療(I類)。免疫治療藥物的研究推進(jìn)為更多的患者帶來了新的治療選擇。期待未來會有更多藥物研究與聯(lián)合治療方法為晚期肺癌患者帶來生存獲益。有關(guān)免疫治療藥物對早期肺癌還有小細(xì)胞肺癌的多項研究也正在進(jìn)行中，厚樸方舟與久保田馨教授簽約建立了合作關(guān)系，還與日本及美國的多家醫(yī)院有深入合作關(guān)系，有免疫治療需求和想要咨詢更多的患者可以選擇在線咨詢醫(yī)學(xué)顧問。

參考來源

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