胃癌是全球第五大常見癌癥，在中國，胃癌發(fā)病率高居第三，僅次于肺癌及結(jié)直腸癌，且中國發(fā)病人數(shù)和死亡數(shù)占全球的44%和48%，是世界上胃癌發(fā)病率較高的國家之一。多數(shù)胃癌患者確診時已經(jīng)是晚期，治療十分困難。3月24日，香港演員廖啟智因胃癌去世，再次提醒了人們在晚期胃癌治療面臨的困境。那么，已經(jīng)確診晚期的胃癌患者還能如何治療呢?3月31日，發(fā)表在《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇綜述針對晚期胃癌的靶向治療的生物標(biāo)記物進(jìn)行了研究，并勾畫出未來精準(zhǔn)治療晚期胃癌的藍(lán)圖[1]。

▲圖源：nature

胃癌靶向治療的四種生物標(biāo)志物

隨著癌癥生物學(xué)的不斷發(fā)展，目前研究人員已有針對四種生物標(biāo)志物的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部(GEJ)癌癥靶向治療藥物獲批，分別是HER2表達(dá)水平，VEGF/VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)，以及PD-L1表達(dá)水平。

1.HER2

HER2在15%-25%的胃癌和胃食管結(jié)合部(GEJ)癌癥患者中過度表達(dá)，針對這一生物標(biāo)志物，研究人員已經(jīng)開發(fā)出兩種靶向治療藥物用于晚期胃癌的治療，這兩種藥物分別是單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab);抗體偶聯(lián)藥物Enhertu。

2010 年歐盟和美國相繼批準(zhǔn)了曲妥珠單抗用于 HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的適應(yīng)癥，曲妥珠單抗也成為了頭個在胃癌上探索成功的分子靶向藥物。2012 年曲妥珠單抗聯(lián)合化療被我國CFDA 批準(zhǔn)用于 HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療藥物的一線治療方案使HER2陽性胃癌的客觀緩解率(objective response rate，ORR)提高至60%以上，總生存期達(dá)到16.0~20個月[2]。

▲曲妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期胃癌患者的主要臨床研究，圖源[2]

2020年9月，日本厚生勞動省(MHLW)已批準(zhǔn)HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu用于治療HER2陽性不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者[3];2021年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)Enhertu用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者[4]。Enhertu是頭個也是僅有的一個顯示在先前接受過化療和抗HER2治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者中與化療相比顯著延長總生存期(中位OS：12.5個月 vs 8.4個月)的HER2靶向治療。

▲圖源：daiichisankyo

2.VEGF/VEGFR

2014年美國食品及藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)抗VEGFR2抗體ramucirumab (Cyramza)用于胃癌患者，ramucirumab是全球頭個且迄今為止僅有的被批準(zhǔn)用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物，被納入全球及亞洲胃癌治療指南作為1類建議, 目前已在全球多個國家和地區(qū)上市使用。在2021美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會(ASCO-GI)上公布的RAINBOW-Asia研究數(shù)據(jù)顯示Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇組患者中位無進(jìn)展生存期(PFS)較對照組顯著延長[5]。

▲圖源：Journal of Clinical Oncology

迄今為止，中國晚期胃癌的二線治療并無標(biāo)準(zhǔn)方案，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的RAINBOW-Asia研究是率先開始的也是目前僅有的在以中國患者為主的晚期胃癌二線人群中確證抗血管生成治療臨床獲益的III期研究。

3.MSI-H和高TMB

2017年美國FDA批準(zhǔn)Keytruda作為“不限癌種”治療，治療MSI-H或dMMR實(shí)體瘤患者;2020年6月FDA加速批準(zhǔn)PD-1抑制劑Keytruda作為單藥治療，用于治療先前治療后病情進(jìn)展、無令人滿意的替代治療選擇、不可切除性或轉(zhuǎn)移性高腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB-H)的實(shí)體瘤兒童和成人患者，無需考慮癌癥類型[6]。

▲圖源：FDA

4.PD-L1

2017年9月，美國FDA批準(zhǔn)Keytruda(pembrolizumab)用于治療罹患復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，且腫瘤表達(dá)PD-L1的患者，是美國FDA批準(zhǔn)的頭款抗PD-1治療。此次獲批源于KEYNOTE-059的臨床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤明顯表達(dá)PD-L1的晚期胃癌患者中，Keytruda治療的總體緩解率(ORR)達(dá)到了13.3%[7]。

▲圖源：merck

除了上述已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于靶向治療胃癌患者的生物標(biāo)志物以外，目前也有多種其它生物標(biāo)志物成為靶向治療的靶點(diǎn)，且有些靶向藥物已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，有望改變胃癌精準(zhǔn)治療的格局。如針對FGFR2的單克隆抗體治療bemarituzumab、特異性VEGFR2抑制劑apatinib、針對Claudin 18.2(CLDN18.2)的抗體治療zolbetuximab等，均在臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)出良好的效果。

雖然目前已獲批用于晚期胃癌的分子靶向藥物并不多，但是隨著對胃癌腫瘤生物學(xué)更深入的理解，以及對生物標(biāo)記物與靶向治療及耐藥性之間關(guān)系的洞察，相信在不遠(yuǎn)的將來，精準(zhǔn)治療將會在胃癌晚期患者中廣泛應(yīng)用。希望了解更多晚期胃癌治療相關(guān)內(nèi)容，可撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1]Nakamura et al., (2021). Biomarker- targeted therapies for advanced- stage gastric and gastro- oesophageal junction cancers: an emerging paradigm.Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00492-2

[2] Yue YU, Aiping ZHOU, Yixin ZENG. Advances in the treatment for HER2-positive advanced gastric cancer. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2017, 44(2): 59-63.

[3] ENHERTU? approved in Japan for the Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer

[4] FDA approves Enhertu for gastric cancer subset

[5] Rui-Hua Xu, et al. RAINBOW-Asia: A randomized, multicenter, double-blind, phase 3 study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line chemotherapy with platinum and fluoropyrimidine. 2021 ASCO GI. Abstract 199.

[6] FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors

[7] FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) for Previously Treated Patients with Recurrent Locally Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (CPS Greater Than or Equal to 1)

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