前面那篇文章和大家介紹了一部分2018第二季度FDA獲批腫瘤新藥，這篇文章繼續(xù)給大家介紹獲批的腫瘤新藥，如果對那篇文章有興趣的，可以直接點擊：腫瘤新藥：2018第二季度FDA獲批新藥集錦（上），直接觀看上篇內(nèi)容，希望這篇文章依舊可以給大家?guī)眢@喜：

1、淋巴瘤：CAR-T治療方法（Kymriah）

5月1日，美國FDA批準諾華公司的tisagenlecleucel（Kymriah）用于治療患有復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者，其中包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、高度B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL，這些患者經(jīng)歷過2種或更多的系統(tǒng)治療。

Kymriah是一種CD19嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫治療方法方法，由賓夕法尼亞大學 (University of Pennsylvania) 的研究者和諾華 (Novartis) 公司聯(lián)合開發(fā)，諾華進行商業(yè)化和推廣。在2017年8月，Kymriah成為美國被FDA批準的細胞治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法方法，用于治療25歲以下、患有B細胞前體急性淋巴細胞白血病（ALL）的難治性或二次以上的復發(fā)患者。

該批準是基于一項名為“JULIET”的2期臨床研究， JULIET是一項開放標簽、多中心的單臂試驗，一共包括10個國家的27個研究中心，招募了160名復發(fā)或難治性DLBCL患者，這些患者接受過2種及以上的化療，包括利妥昔單抗（rituximab）和蒽環(huán)類藥物（anthracycline），或者在接受自體造血干細胞移植（HSCT）后病情復發(fā)。

在招募的患者中，有106名患者接受了Kymriah輸注。結(jié)果顯示，采用Kymriah治療的成人復發(fā)或難治性DLBCL患者的總體緩解率（ORR）達到50％（95％CI，38％-62％），完全緩解率（CR）為32％，部分緩解率為18％。應答的中位時間尚未達到。在106例接受輸注的患者中至少有20％發(fā)生了各種級別的不良事件，包括細胞因子釋放綜合征（CRS），感染，發(fā)熱，腹瀉，惡心，疲勞，低血壓，水腫和頭痛。

有了這項批準，醫(yī)生現(xiàn)在擁有了一種有意義的治療選擇，可以達到并保持長期效果，無需進行干細胞移植，并且該治療方法的不受威脅性穩(wěn)定。我們祝賀諾華，希望這種治療方法能為更多的淋巴瘤患者帶來長久的病情改善。

2、甲狀腺癌：達拉菲尼和曲美替尼

5月4日，美國FDA已批準兩種聯(lián)合使用的抗癌藥物治療遺傳性甲狀腺癌（ATC）。Tafinlar（達拉菲尼）和Mekinist（曲美替尼）聯(lián)合治療用于治療由BRAF V600E基因異常引起的間變性甲狀腺癌。4月30日，被批準用于治療BRAF突變引起的黑色素瘤，之前也被獲批治療此類基因突變的非小細胞肺癌。

甲狀腺未分化癌是一種罕見的，但侵略性強的疾病。美國國立衛(wèi)生研究院估計，今年美國將有近54,000人患上甲狀腺癌，其中2000多人將死于甲狀腺癌。

批準是基于一項九隊列、非隨機試驗BRF117019（NCT02034110）：招募患有BRAF V600E突變的罕見癌癥患者，23例可評價效果的ATC患者的總效果對比為61％。完全和部分反應率分別為4％和57％。64％的患者反應持續(xù)時間至少為6個月。介紹劑量為每日口服兩次150 mg達拉菲尼，每日口服一次2 mg 曲美替尼。

常見副作用包括：發(fā)燒，皮疹，寒戰(zhàn)，頭痛，關(guān)節(jié)痛，咳嗽，疲勞，惡心和腹瀉。 FDA稱，更嚴重的不良反應可能包括：發(fā)展新癌癥，出血問題，心臟問題，眼部問題，皮膚反應，高血糖，貧血和血塊。這兩種藥物都可能傷害正在生長的胎兒，孕婦和備孕的婦女不應該接受這類治療。

3、 白血?。簐enetoclax

6月8日，美國FDA批準venetoclax（VENCLEXTA，AbbVie Inc.和Genentech Inc.）用于慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）患者，伴或不伴17p缺失，患者至少接受了一次治療。

批準是基于MURANO（NCT02005471），一項隨機（1：1）、多中心、開放標簽的試驗，對比利妥昔單抗聯(lián)合venetoclax（VEN + R）與苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（B + R），389名CLL患者至少接受一種以前的治療方案。VEN + R組的患者完成了5周加量venetoclax治療方案，然后利妥昔單抗開始時，每天一次接受400 mg venetoclax，共24個月。利妥昔單抗在venetoclax要進行 6個周期治療（第1周期第1天靜脈注射375 mg / m2，第2-6周期第1天靜脈注射500 mg / m2，一周期28天）。對照組6個周期的B + R（在每個28天周期的第1和2天的苯達莫司汀70mg / m 2和上述劑量和時間表的利妥昔單抗）。

評估無進展生存期（PFS）。中位隨訪23個月后，VEN + R組的中位PFS未達到，B + R組為18.1個月。VEN + R組總緩解率為92％，而B + R組為72％。

在接受VEN + R治療的患者中，較常見的不良反應（發(fā)生率≥20％）為中性粒細胞減少癥、腹瀉、上呼吸道感染、疲勞、咳嗽和惡心。這些患者中有64％發(fā)生3或4級中性粒細胞減少，31％發(fā)生4級中性粒細胞減少。 46％的患者發(fā)生嚴重不良反應，21％的患者發(fā)生嚴重感染，較常見的是肺炎（9％）。由于腫瘤體積迅速減小，腫瘤溶解綜合征（TLS）是venetoclax治療的重要風險因素。治療時需注意。

4、宮頸癌：派姆單抗

6月12日，F(xiàn)DA批準了pembrolizumab（Keytruda，派姆單抗）用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌伴化療或化療后腫瘤表達PD-L1（CPS≥1）的進展期患者，相關(guān)檢測FDA已經(jīng)獲批。

對98例復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者進行了Pembrolizumab的研究KEYNOTE 158（NCT02628067），這是一項多中心，非隨機，開放標記的多組隊研究?；颊呓邮躳embrolizumab靜脈注射，劑量為每3周200mg，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進展。98例患者中，77例（79％）患者的腫瘤表達PD-L1，即CPS≥1，并且至少接受過一種化療方案治療且有轉(zhuǎn)移。使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx試劑盒測定PD-L1狀態(tài)。

中位隨訪時間11.7個月，77例患者的ORR為14.3％，其中完全緩解率為2.6％，部分緩解率為11.7％，91％的應答持續(xù)時間大于或等于6個月。在腫瘤沒有PD-L1表達的患者中沒有觀察到反應（CPS1）。

在KEYNOTE-158中至少有10％的宮頸癌患者較常見的不良反應是疲勞，疼痛，發(fā)熱，外周水腫，肌肉骨骼疼痛，腹瀉/結(jié)腸炎，腹痛，惡心，嘔吐，便秘，食欲下降，出血，UTI，感染，皮疹，甲狀腺功能減退癥，頭痛和呼吸困難。8％的患者發(fā)生不良反應導致Pembrolizumab停藥，39％的患者發(fā)生嚴重不良反應。報告的較常見嚴重不良反應包括貧血（7％），瘺管（4.1％），出血（4.1％）和感染（UTI除外）（4.1％）。

我們祝賀Keytruda再次取得突破，并期待它能改善晚期宮頸癌患者的預后，給她們帶來生的希望！

5、卵巢癌：貝伐單抗聯(lián)合化療

6月13日，美國FDA批準貝伐單抗（Avastin，Genentech，Inc.）聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，隨后采用單藥貝伐單抗治療，用于III或IV期初次手術(shù)術(shù)后。

批準基于GOG-0218（NCT00262847），一項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照，三組研究，評估貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療III或IV期上皮性卵巢癌，輸卵管癌，或原發(fā)性腹膜癌初次手術(shù)切除后的治效果果。將患者（1：1：1）隨機分配到卡鉑加紫杉醇（無貝伐單抗），卡鉑加紫杉醇加貝伐單抗達6個周期，或卡鉑加紫杉醇加貝伐單抗6個周期+單藥貝伐單抗增加16個劑量。每三周靜脈注射貝伐單抗15mg /kg。在該試驗中，1,215名患者接受至少一個貝伐單抗劑量。

主要結(jié)果評估無進展生存期（PFS），總生存（OS）是次要結(jié)果。接受貝伐單抗聯(lián)合化療后接受單藥貝伐珠單抗的患者的中位PFS為18.2個月。對于接受貝伐單抗聯(lián)合化療無單藥貝伐單抗的患者，中位PFS為12.8個月。對于接受無貝伐單抗化療的患者，中位PFS為12.0個月。貝伐單抗聯(lián)合化療后單獨再貝伐單抗治療的中位OS為43.8個月，而單獨化療組為40.6個月。

較高發(fā)生率（≥5%）不良反應為腹瀉，惡心，口腔炎，疲勞，關(guān)節(jié)痛，肌無力，肢體疼痛，構(gòu)音障礙，頭痛，呼吸困難，鼻粘膜病癥和高血壓。較高發(fā)生率（≥2％）的3-4級不良反應為疲勞，高血壓，血小板計數(shù)下降和白細胞計數(shù)下降。

6、 淋巴瘤：派姆單抗

6月12-13日，F(xiàn)DA批準 K藥兩個新適應癥，就在前一日剛批準K藥用于治療宮頸癌。一日之隔，美國FDA又批準pembrolizumab（Keytruda，派姆單抗）用于治療難治性原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和兒科患者，曾至少使用兩線治療后仍舊復發(fā)。

批準是基于來自多中心，開放標簽，單臂試驗KEYNOTE-170（NCT02576990）的53位復發(fā)或難治性PMBCL患者的數(shù)據(jù)?；颊呓邮苊?周靜脈注射200mg Pembrolizumab，直到不可接受的毒性或病情進展，或?qū)τ跊]有進展的患者較多24個月?？傮w效果對比為45％，其中包括11％完全緩解和34％部分緩解。在隨訪期內(nèi)（中位數(shù)為9.7個月）中位反應時間沒有達到?？壳按慰陀^反應的中位時間為2.8個月，不介紹派姆單抗治療需要緊急減瘤治療的PMBCL患者。

KEYNOTE-170中，≥10％PMBCL患者較常見的不良反應是肌肉骨骼疼痛，上呼吸道感染，發(fā)熱，疲勞，咳嗽，呼吸困難，腹瀉，腹痛，惡心，心律失常和頭痛。Pembrolizumab分別因8％和15％患者的不良反應而停藥或中斷治療。25%的患者有不良反應需要全身皮質(zhì)類固醇治療，26％的患者發(fā)生了嚴重的不良反應。

7、黑色素瘤：encorafenib和binimetinib聯(lián)合

2018年6月27日，美國食品和藥物管理局批準聯(lián)合應用encorafenib和binimetinib治療BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的，需通過一項FDA批準的檢測方法來檢測是否有突變。

批準是基于577例BRAF V600E或V600K突變陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的隨機、主動對照、開放性多中心試驗（COLUMBUS; NCT01909453）?；颊弑浑S機分配（1：1：1），分別是 binimetinib 每天2次45mg聯(lián)合encorafenib每日1次450mg；encorafenib每日1次300mg；或者威羅菲尼960mg每天兩次，持續(xù)治療直至疾病進展或不可接受的毒性。

主要效果指標為無進展生存期（PFS），采用RECIST 1.1應答標準進行評估。接受binimetinib聯(lián)合encorafenib治療的患者的中位PFS為14.9個月，而威羅菲尼單藥治療組為7.3個月?？倯鹇史謩e為63％和40％，中位總生存期是33.6個月和16.9個月，中位緩解時間分別為16.6個月和12.3個月，降低死亡風險39%。

接受該組合的患者中較常見的（≥25％）不良反應是疲勞、惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛和關(guān)節(jié)痛。接受聯(lián)合治療的患者中有5％發(fā)生不良反應而停止治療，較常見的原因是出血和頭痛。

FDA還批準了THxID BRAF試劑盒（bioMérieux）作為這些治療藥物的伴隨診斷劑。

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm606540.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm606708.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610308.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610572.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610664.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610670.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm611981.htm

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