免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括CTLA-4、PD-1和PD-L1等的阻斷抗體，在癌癥患者中顯示出抗腫瘤活性，已被批準(zhǔn)用于許多實(shí)體瘤治療，包括晚期黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和膀胱癌等。

免疫檢查點(diǎn)治療方法很大程度上改變了癌癥治療格局，但由于多種因素，仍有很大一部分患者對(duì)這些治療方法沒(méi)有反應(yīng)。許多實(shí)驗(yàn)室和臨床研究的主要重點(diǎn)是通過(guò)將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與可使腫瘤對(duì)這些治療方法更敏感的藥物結(jié)合使用來(lái)提高其有效性。

間皮瘤(Mesothelioma)是一種罕見(jiàn)且難以治療的癌癥，間皮瘤預(yù)后較差，一線化療使用培美曲塞和順鉑后，往往容易復(fù)發(fā)，此時(shí)患者治療選擇非常有限。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑未獲FDA批準(zhǔn)用于治療間皮瘤，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)該病的緩解率為9%至20%。

間皮素(Mesothelin)是一種分子量為40kDa的細(xì)胞表面糖蛋白，在許多惡性腫瘤中高表達(dá)，例如間皮瘤、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌等，僅在正常成人胸膜、心包等以非常有限的方式存在，這種表達(dá)方式使間皮素成為有吸引力的靶抗原，目前有多項(xiàng)靶向間皮素的臨床試驗(yàn)。

近日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜志發(fā)表了題為：Enhanced efficacy of mesothelin-targeted immunotoxin LMB-100 and anti–PD-1 antibody in patients with mesothelioma and mouse tumor models 的研究論文。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)使用免疫毒素靶向間皮素，觀察到免疫毒素治療的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑表現(xiàn)出良好的反應(yīng)，特別是如果腫瘤表達(dá)了相關(guān)免疫檢查點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)描述了接受治療的患者的免疫反應(yīng)，并在間皮瘤和肺癌小鼠模型中證實(shí)了相同的現(xiàn)象，這為更大的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)鋪平了道路。

LMB-100是新一代重組免疫毒素，由人源化抗間皮素Fab融合至24 kDa截短的假單胞菌外毒素A片段組成，該片段具有抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞表位以降低對(duì)免疫毒素的免疫力的突變。

在與間皮素結(jié)合后，假單胞菌外毒素A被特異地遞送到間皮素陽(yáng)性癌細(xì)胞中，毒素到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，在那里阻止蛋白質(zhì)合成，并誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡。

LMB-100的抗腫瘤功效已在多種表達(dá)間皮素的腫瘤模型中得到證實(shí)，一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)已確定LMB-100對(duì)患者的安全性(ClinicalTrials.gov NCT02798536)。

在LMB-100臨床試驗(yàn)期間，研究人員注意到，一些接受免疫毒素治療的間皮瘤患者隨后接受了PD-1抑制劑派姆單抗治療時(shí)，其腫瘤消退程度長(zhǎng)遠(yuǎn)且持久。

在此，研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)描述了這些臨床反應(yīng)，并試圖通過(guò)評(píng)估LMB-100治療后患者腫瘤的變化來(lái)了解它們的機(jī)制基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了臨床前研究，以驗(yàn)證臨床觀察結(jié)果。

國(guó)家癌癥研究所(NCI)的LMB-100治療間皮瘤的1期臨床試驗(yàn)，LMB-100作為單藥(n=10)或與nab-紫杉醇聯(lián)合使用(n=11)(ClinicalTrials.gov NCT02798536)，共21位患者。其中9人繼續(xù)PD-1抑制劑派姆單抗治療，1人繼續(xù)接受PD-1抑制劑納武單抗治療。這些患者此前均接受過(guò)培美曲塞和順鉑治療，但均未接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)治療方法。

10名繼續(xù)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，有7名可評(píng)估，這7名可評(píng)估患者中，1人完全緩解(CR)，3人部分緩解(PR)，1人無(wú)進(jìn)展(SD)，2人疾病有進(jìn)展(PD)。所有患者的總緩解率為40%。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為3.3個(gè)月，從接受LMB-100治療開(kāi)始的中位總體生存期(OS)為11.9個(gè)月。

在PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的5例患者中，有4例具有客觀的腫瘤反應(yīng)，與PD-L1陰性的患者相比，PD-L1陽(yáng)性的患者中位PFS顯著延長(zhǎng)，為2.1個(gè)月。盡管受患者人數(shù)少的限制，但這些結(jié)果表明，與PD-L1陽(yáng)性患者中單獨(dú)使用PD-1抑制劑派姆單抗相比，預(yù)期的應(yīng)答率更高，PFS和OS更長(zhǎng)。

小鼠模型顯示，LMB1-100和抗PD-1單抗聯(lián)合用藥，具有顯著抗癌效果。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)工作為惡性間皮瘤患者提供了靶向間皮素的免疫毒素LMB-100和抗PD-1抗體聯(lián)合治療方法的臨床證據(jù)。并通過(guò)小鼠模型表明，將靶向間皮素的免疫毒素LMB-100與抗PD-1抗體聯(lián)合使用可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。這些臨床前和臨床研究表明，將間皮素靶向藥物與檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療方法相結(jié)合可能是間皮素陽(yáng)性癌癥患者的一種選擇，研究結(jié)果也為更大的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)鋪平了道路。

論文鏈接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/550/eaaz7252

來(lái)源：藥研網(wǎng)

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