鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的研究較早興起于50年前，1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Roserlberg初次發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性，從此打開(kāi)鉑類(lèi)藥物抗腫瘤的市場(chǎng)。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)現(xiàn)有的化療方案中有70%～80%以鉑為主或有鉑類(lèi)藥物參加配伍。

鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的抗癌機(jī)制可分為4個(gè)步驟：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、水合解離、靶向遷移、作用于DNA，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制癌細(xì)胞的分裂。

據(jù)國(guó)外大的出國(guó)看病服務(wù)機(jī)構(gòu)厚樸方舟統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)常用的鉑類(lèi)抗腫瘤藥物共有五種，前列代順鉑，第二代卡鉑及奈達(dá)鉑，第三代奧沙利鉑及洛鉑，五種藥物的作用機(jī)制類(lèi)似，但適用范圍、用法及不良反應(yīng)又各有何千秋呢?

一、五種鉑類(lèi)藥物的基本情況

1代：順鉑——1979年初次在美國(guó)上市，是前列個(gè)上市的鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，應(yīng)用廣泛，但它缺乏對(duì)腫瘤組織的選擇性，導(dǎo)致一些嚴(yán)重的副作用。

2代：卡鉑——美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所及Johnson Matthey公司于1986年合作開(kāi)發(fā)，是進(jìn)入臨床的第2個(gè)鉑類(lèi)絡(luò)合物。結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁烷二羧酸取代順鉑分子上的兩個(gè)氯離子，增加了化合物的水溶性。特點(diǎn)如下：(1)化學(xué)穩(wěn)定性好，水溶性是順鉑的17倍；(2)胃腸道等毒副反應(yīng)程度低于順鉑，病人耐受程度較高；(3)卡鉑與順鉑具有相同的載體基團(tuán)，對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性的患者，再用卡鉑時(shí)效果也不佳。

奈達(dá)鉑——本鹽野義制藥公司研制開(kāi)發(fā)，于1995年6月初次在日本上市。結(jié)構(gòu)上以乙醇酸取代順鉑分子上的兩個(gè)氯離子，溶出度大約是順鉑的10倍，作用比順鉑好，且腎毒性較低，原因是由于這種藥物在腎臟的分布不同所致，給予小鼠同樣劑量的奈達(dá)鉑和順鉑時(shí)，前者在腎臟的累積量?jī)H為順鉑的40%。

3代：奧沙利鉑——草酸-(反式-1-1,2-環(huán)己烷二胺)合鉑的全稱(chēng)，是由瑞士Debiopharm公司研制開(kāi)發(fā)，1996年法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)銷(xiāo)售。作為一種穩(wěn)定的、水溶性鉑類(lèi)烷化劑，是前列個(gè)明顯對(duì)結(jié)腸癌有效及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有作用。

洛鉑——二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，由德國(guó)開(kāi)發(fā)。2002年，我國(guó)海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥從德國(guó)ASAT公司 購(gòu)買(mǎi)了在中國(guó)的專(zhuān)利權(quán)和生產(chǎn)銷(xiāo)售權(quán)。2005年，經(jīng)國(guó)家權(quán)威部門(mén)(SF-DA)批準(zhǔn)，作為國(guó)家一類(lèi)新藥上市。其作用機(jī)制除影響DNA的合成、復(fù)制以外，還可以影響原腫瘤基因c-mye的表達(dá)。而c-mye的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、凋亡和細(xì)胞增殖有關(guān)。

二、五種鉑類(lèi)藥物各自適應(yīng)癥

1.順鉑是治療小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，頭頸部腫瘤、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌的選擇藥物之一。

2.卡鉑除可作為小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌 、卵巢癌(上皮)、胚細(xì)胞瘤、肝胚細(xì)胞瘤5種腫瘤的選擇治療藥物外，還可作為膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、生殖細(xì)胞癌、腎癌、頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞癌、成視膜細(xì)胞癌8種腫瘤的次選治療藥物。

3.奈達(dá)鉑獲準(zhǔn)的適應(yīng)證有小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、食管癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌等。

4.奧沙利鉑所獨(dú)有的二氨基環(huán)己烷基團(tuán)避開(kāi)了順鉑的某些耐藥機(jī)制(如錯(cuò)配修復(fù)缺陷和旁路復(fù)制機(jī)制)因此，奧沙利鉑具有與順鉑不同的廣譜抗腫瘤活性，對(duì)結(jié)直腸癌效果較為顯著，還可一線(xiàn)應(yīng)用于胃癌、肝癌。

5.洛鉑主要用于治療晚期乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和慢性粒細(xì)胞白血病。

三、五種鉑類(lèi)藥物各自使用方法

1.順鉑：用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋。

2.卡鉑：先使用5%葡萄糖注射液10-20ml溶解，再用5%葡萄糖注射液稀釋至0.5mg/ml，避光輸注。

3.奈達(dá)鉑：臨用前，用生理鹽水溶解后，稀釋至250-500ml，靜滴60分鐘以上，滴完后再補(bǔ)液1000-1500ml。

4.奧沙利鉑：先使用注射用水或5%葡萄糖注射液10-20ml溶解，加入5%葡萄糖注射液250-500ml中靜脈滴注2h。

5.洛鉑：5%葡萄糖250ml靜滴2h。

三、五種鉑類(lèi)藥物不良反應(yīng)對(duì)比

1.胃腸道不良反應(yīng)：順鉑嚴(yán)重的惡心、嘔吐為其主要的限制性毒性;卡鉑的胃腸道反應(yīng)較順鉑輕微且少見(jiàn)，停藥1～2周可恢復(fù)；奈達(dá)鉑的胃腸道反應(yīng)為較輕的惡心、嘔吐，發(fā)生率分別為43.2%和32.4%；作為第3代鉑類(lèi)藥物的奧沙利鉑和洛鉑的胃腸道反應(yīng)較輕。

(順鉑>卡鉑、奈達(dá)鉑>奧沙利鉑、洛鉑)

2.腎毒性：順鉑的腎毒性較嚴(yán)重，即使為抗癌活性權(quán)威劑量時(shí)，腎臟毒性也會(huì)隨之出現(xiàn)。一般劑量主要產(chǎn)生腎小管的損傷，見(jiàn)于用藥后10～15d，多為可逆性;反復(fù)高劑量治療可致持久性輕中度腎損害。作為第2代鉑類(lèi)藥物，卡鉑和奈達(dá)鉑的腎毒性明顯輕于順鉑。而第3代鉑類(lèi)藥物如奧沙利鉑和洛鉑，腎毒性更是大大降低。

(順鉑>卡鉑、奈達(dá)鉑>奧沙利鉑、洛鉑)

3.血液毒性：順鉑的血液毒性較嚴(yán)重，白細(xì)胞減少的發(fā)生率為27%?？ㄣK的骨髓抑制作用更為強(qiáng)烈，不僅使白細(xì)胞減少，同時(shí)導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率也較高。奈達(dá)鉑的骨髓抑制作用為其劑量限制性毒性，可導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞特別是血小板的減少，骨髓抑制的發(fā)生率為 80%。奧沙利鉑單獨(dú)用藥時(shí)，引起骨髓抑制較少見(jiàn)，洛鉑的血液毒性與奧沙利鉑相似。

(奈達(dá)鉑>卡鉑>順鉑>奧沙利鉑、洛鉑)

4.神經(jīng)毒性：順鉑：主要表現(xiàn)為神經(jīng)末梢障礙，視神經(jīng)乳頭水腫和球后視神經(jīng)炎，聽(tīng)神經(jīng)損害，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不可逆的高頻聽(tīng)力喪失。卡鉑：神經(jīng)毒性較小，產(chǎn)生癥狀與順鉑類(lèi)似，但癥狀較輕。奈達(dá)鉑：主要耳神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。奧沙利鉑：神經(jīng)毒性較明顯，包括急性和積累性神經(jīng)毒性。表現(xiàn)為手足和口周感覺(jué)異常和遲鈍，握力減低，持續(xù)時(shí)間一般不超過(guò)7d。約1%～2%的患者發(fā)生急性喉痙攣，85%～95%的患者遇冷會(huì)激發(fā)和加重。洛鉑的神經(jīng)毒性較輕，1.3%的患者發(fā)生感覺(jué)異常、神經(jīng)疾病、神經(jīng)痛、耳毒性，僅在0.5%的患者中發(fā)生精神錯(cuò)亂和視覺(jué)異常等癥狀。

(奧沙利鉑>奈達(dá)鉑>卡鉑>順鉑>洛鉑)

四、總結(jié)

綜合各方面對(duì)比，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，順鉑應(yīng)用于多種腫瘤均有較好的效果，但因顯著的腎毒性，需在用藥前進(jìn)行水化利尿，其他不良反應(yīng)亦較重，一般應(yīng)用于身體基礎(chǔ)情況較好的癌癥患者?？ㄣK不良反應(yīng)輕于順鉑，但抗腫瘤作用也稍弱于順鉑，抗癌譜較窄，對(duì)食管、膀胱腫瘤不敏感。奈達(dá)鉑有較顯著的耳毒性，日本上市，未納入NCCN指南，循證學(xué)依據(jù)較少。奧沙利鉑主要應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤，結(jié)直腸癌效果顯著。有神經(jīng)毒性，經(jīng)積極預(yù)防可避免。洛鉑于中國(guó)上市，目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢粒白血病，大型臨床實(shí)驗(yàn)的循證學(xué)依據(jù)尚少。

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