肺癌發(fā)病率和死亡率毫無疑問的全球前列。近年來，由于人口老齡化和環(huán)境惡化，我國肺癌發(fā)病逐年上升，預(yù)計(jì)到2025年，我國每年肺癌新發(fā)病例將超過100萬。

所幸，進(jìn)入20世紀(jì)后，研究者們發(fā)現(xiàn)了腫瘤產(chǎn)生的罪魁禍?zhǔn)住Ｑ芯勘砻魅梭w正?；虻耐蛔冊斐闪藧盒阅[瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥。這些導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的基因，我們將其叫做腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因。

據(jù)出國看病領(lǐng)導(dǎo)品牌厚樸方舟了解，目前，已發(fā)現(xiàn)的肺癌的驅(qū)動(dòng)基因已達(dá)數(shù)十種。

在這數(shù)十種中，EGFR基因的突變在亞洲人種所患的非小細(xì)胞肺癌中較常見，中國患者突變率35-40%，常見突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上。其中19號(hào)外顯子缺失突變占45%，21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變占40-45%，這兩種突變?yōu)槌Ｒ娡蛔?。?9與21號(hào)外顯子外，其他突變的發(fā)生概率較低，被我們稱為罕見突變。

那么，明確非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因到底有什么意義呢?經(jīng)過醫(yī)學(xué)研究者的努力，針對EGFR基因的突變，如今我們已經(jīng)可以使用針對性的靶向藥物來對這個(gè)基因進(jìn)行阻斷，從而達(dá)到控制腫瘤的目的。隨著EGFR靶向藥物的面世，我國近一半的患者已經(jīng)通過靶向藥物受益，獲得了更好的腫瘤控制率。

但靶向藥物也有其缺陷。在患者服用一段時(shí)間后(這個(gè)時(shí)間因人而異，通常是9-10個(gè)月左右)，狡猾的腫瘤細(xì)胞又會(huì)進(jìn)一步進(jìn)化，通過其他的基因突變通路來繼續(xù)繁殖，導(dǎo)致靶向藥物無效。這個(gè)過程我們稱之為耐藥。

然而隨著醫(yī)療的進(jìn)步，耐藥這個(gè)問題也在一步步解決之中。在對耐藥問題進(jìn)行研究后，我們發(fā)現(xiàn)了EGFR19/21基因耐藥后產(chǎn)生的新的突變位點(diǎn)也有跡可循：50%左右的患者產(chǎn)生了EGFR基因中的另外一個(gè)位點(diǎn)：T790的突變，20%-30%的患者產(chǎn)生了一個(gè)全新的CMET突變。我們也可以采取對應(yīng)的靶向藥物針對這些基因突變來控制腫瘤。

每個(gè)患者的基因突變情況都不同。那么，我們怎樣才能得知患者個(gè)人的基因突變情況呢?目前，在臨床上，我們采用基因檢測來詳細(xì)了解每一位患者基因突變情況。目前，基因檢測已經(jīng)進(jìn)行到第二代，可以通過患者的一部分腫瘤組織，甚至是10mL血液來檢測所有已知的癌癥相關(guān)基因突變，可以節(jié)約樣本，減少取樣傷害，縮短檢測時(shí)間，讓肺癌患者獲得大的臨床受益。

美國、歐洲指南介紹的肺癌EGFR/ALK/ROS1多個(gè)基因檢測

EGFR敏感突變的靶向藥物選擇

如果基因檢測發(fā)現(xiàn)EGFR存在常見突變位點(diǎn)，即19外顯子缺失，或21號(hào)外顯子L858R突變，可以考慮使用前列代EGFR靶向藥物，如吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)和埃克替尼(凱美鈉)。

那患者究竟選擇哪一種呢?一項(xiàng)入組1122個(gè)患者研究表明，厄洛替尼生存獲益優(yōu)于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分別為：65.8%和58.9%、10.7個(gè)月和9.6個(gè)月。

一篇分析了四種EGFR的靶向藥物：易瑞沙、特羅凱、凱美鈉還是阿法替尼，截止到2014年的研究，結(jié)論表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺點(diǎn)是皮疹、腹瀉等副作用大一些。

此外患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，介紹選擇厄洛替尼，因?yàn)樗懈叩难X屏障透過率，在腦脊液的濃度較高。

?？颂婺崤c厄洛替尼類似，但要每天服用三次，血藥濃度波動(dòng)大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治療濃度、生物利用度上都是較好的，介紹厄洛替尼。

四種EGFR TKi的效果和副作用比較

還有一點(diǎn)需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突變就一定有效，可能存在耐藥位點(diǎn)，如下游的KRAS、BRAF等激活突變，以及HER2、c-MET等基因突變造成旁路激活。因此，患者在做基因檢測時(shí)，較好的方式就是檢測所有常見的突變基因，這樣可以避免EGFR突變陽性，靶向藥卻無效(可能存在一些耐藥位點(diǎn)及其他基因的旁路激活)，還可以避免錯(cuò)過除EGFR外其他可以使用靶向藥物的基因突變，喪失治療機(jī)會(huì)。

非小細(xì)胞肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因圖譜(東亞)

EGFR罕見突變怎么辦?

在EGFR突變的患者中，除19/21位點(diǎn)突變外，還有一些概率較低的突變可能存在。如G719X、L861Q和S768L突變等。

在國內(nèi)發(fā)現(xiàn)阿法替尼對EGFR基因罕見突變效果較好。但是，阿法替尼對存在T790M突變、20號(hào)外顯子插入突變的患者控制效果較差。這部分患者可以使用目前FDA已經(jīng)獲準(zhǔn)上市的奧希替尼(AZD9291)進(jìn)行治療。在兩個(gè)臨床試驗(yàn)中，奧希替尼對T790M陽性的患者客觀應(yīng)答率為57%和61%。

目前該藥在中國未獲批(可以通過咚咚腫瘤科預(yù)約港澳醫(yī)生購買)。如果使用該藥再次耐藥，一般表明EGFR基因上的C797S突變，患者可以再用特羅凱聯(lián)合奧希替尼聯(lián)合治療，同時(shí)穿插化療、抗血管生成的靶向藥物治療。

肺癌EGFR前列代靶向藥物的耐藥以后怎么辦?

在進(jìn)行EGFR突變的靶向治療中，在服藥一段時(shí)間后都會(huì)產(chǎn)生耐藥。經(jīng)過分析研究，大部分患者耐藥原因是T790M突變(突變概率60%左右)。

針對該突變位點(diǎn)，目前可以使用奧希替尼(AZD9291)來繼續(xù)控制腫瘤。奧希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向藥物，對T790M陽性的患者客觀應(yīng)答率為57%和61%。除了T790突變的患者外，其他耐藥原因還有c-MET擴(kuò)增、HER2突變、下游KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)榱诵〖?xì)胞肺癌。

對于EGFR耐藥，厚樸方舟建議對癥下藥：即在發(fā)現(xiàn)前列代EGFR靶向藥物耐藥后，及時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)的基因檢測，確定耐藥后繼發(fā)的突變，根據(jù)繼續(xù)突變來選擇靶向藥物。

例如，繼發(fā)突變是T790M突變的話，則使用奧希替尼(AZD9291)，如果是其他突變導(dǎo)致耐藥則需用對應(yīng)的靶向藥物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。

前列代靶向藥物耐藥原因和應(yīng)對策略

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