自免疫治療方法方法方法問世，其對(duì)癌癥治療的影響正在迅速擴(kuò)大。然而同一種免疫治療方法方法方法并不能治療全部患者的癌癥。事實(shí)上，不同的免疫治療方法方法方法解決的是癌癥-免疫系統(tǒng)交互作用中的不同問題。那么，對(duì)個(gè)體患者而言，選擇哪種治療方法更有效呢?

近日，一篇在線發(fā)表于Science上的題為“The cancer immunogram”的文章中，作者們提出了個(gè)體中癌癥與免疫系統(tǒng)不同互相作用的框架。他們的目標(biāo)是聚焦生物標(biāo)志物研究，幫助指導(dǎo)治療選擇。

癌癥-免疫交互作用的結(jié)果依賴于大量的參數(shù)，如T細(xì)胞抑制機(jī)制等；這些參數(shù)的“值”在不同的患者之間差異很大?；诎┌Y-免疫交互作用的多因子特性，生物標(biāo)志物檢測的聯(lián)合使用成為一種必然的需要。

這篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T細(xì)胞活性是人類腫瘤中的較終效應(yīng)機(jī)制。這絕不意味著腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的抑制、微生物組的調(diào)節(jié)等沒有價(jià)值。作者們假設(shè)癌癥免疫治療方法方法的效果較終與增強(qiáng)的T細(xì)胞活性相關(guān)。未來的研究將驗(yàn)證這一假設(shè)是否正確。

同時(shí)作者們也承認(rèn)，他們對(duì)癌癥-免疫交互作用的理解依然是不夠全面和深入的。未來，新的生物標(biāo)志物可能會(huì)添加進(jìn)來，而一些已有的標(biāo)志物可能被移除。在這個(gè)較初的框架中共包含了以下七個(gè)參數(shù)：

1)Tumor foreignness

T細(xì)胞與抗原“相遇”的結(jié)果受T細(xì)胞檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)，如CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人類癌癥的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表達(dá)決定。DNA錯(cuò)配修復(fù)中PD-1抑制活性也與腫瘤的“foreignness”相關(guān)，這也是抗PD-1免疫治療方法方法方法的決定因素。作者們表示，盡管腫瘤“foreignness”可能會(huì)在擁有非常高突變負(fù)荷的腫瘤中得到保證，但在中等或低水平突變負(fù)荷的情況下，只能推斷腫瘤的“foreignness”，因此，還需更多這方面的解讀。

2)General immune status

常規(guī)免疫狀態(tài)的分析看似平凡，但可能與很多臨床應(yīng)用相關(guān)。研究表明，淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少與黑色素瘤患者中CTLA-4抑制的不良效果相關(guān)。此外，嗜中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比率與患者接受免疫治療方法方法方法后的效果不佳也有關(guān)系，而嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的增加可能與CTLA-4抗體對(duì)黑色素瘤患者的改善結(jié)果相關(guān)。另一方面，循環(huán)血液中骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells)的數(shù)量似乎是免疫治療方法方法方法結(jié)果的不好預(yù)測參數(shù)。

3)Immune cell infiltration

T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤控制需要的一個(gè)明顯條件是腫瘤反應(yīng)T細(xì)胞(tumor-reactive T cell)浸潤到腫瘤中。T細(xì)胞浸潤的缺乏可能反應(yīng)了腫瘤foreignness的不足、T細(xì)胞啟動(dòng)效率低或者T細(xì)胞吸引(attraction)缺乏。通過檢測區(qū)分這些不同的可能性有望指導(dǎo)治療的選擇。

4)Absence of checkpoints

T細(xì)胞檢查點(diǎn)及其對(duì)應(yīng)配體的表達(dá)譜可能是非常有價(jià)值的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗鼈儾粌H提供了特異性的治療靶點(diǎn)，也提供了腫瘤特異性T細(xì)胞響應(yīng)多方面的信息。在黑色素瘤中，PD-L1的表達(dá)與PD-1和CTLA-4抑制治療方法的效果都相關(guān)。未來的研究方向包括進(jìn)一步提高PD-L1作為生物標(biāo)志物的價(jià)值。

5)Absence of soluble inhibitors

腫瘤炎癥相關(guān)因子能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。研究表明，腫瘤相關(guān)炎癥的腫瘤促進(jìn)作用可以通過T細(xì)胞活性抑制進(jìn)行調(diào)節(jié)。

6)Absence of inhibitory tumor metabolism

在健康的細(xì)胞中，有氧條件下，糖酵解后丙酮酸通常會(huì)進(jìn)入三羧酸循環(huán);缺氧條件下，丙酮酸則可在乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)的催化下被還原為乳酸。然而，在癌細(xì)胞中，即便在足夠氧存在的情況下，丙酮酸也能轉(zhuǎn)化為乳酸。有研究表明，血清中LDH濃度過高與CTLA-4和PD-1抑制治療方法的效果不佳有很大的關(guān)系。

7)Tumor sensitivity to immune effectors

腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫效應(yīng)器的敏感性分析不僅能夠用于鑒定患者對(duì)T細(xì)胞激活治療方法的響應(yīng)程度，還能夠指明T細(xì)胞效應(yīng)器的作用機(jī)制。

總結(jié):?理想的cancer immunogram的價(jià)值應(yīng)該體現(xiàn)在回答以下這些問題上：免疫系統(tǒng)能夠“看出”腫瘤是foreign嗎?患者的免疫狀態(tài)充分嗎?有效應(yīng)T細(xì)胞浸潤到腫瘤中的證據(jù)嗎?腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞響應(yīng)敏感嗎?要獲得這些相關(guān)的信息需要進(jìn)行腫瘤基因組學(xué)、免疫組織化學(xué)以及對(duì)外周血標(biāo)準(zhǔn)檢測的聯(lián)合分析。

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