肺癌是世界上死亡率較高的惡性腫瘤，雖然近些年來(lái)，PD-1抑制劑的發(fā)展讓許多肺癌患者有著新的治療方向，但是許多患者仍然無(wú)法通過免疫治療受益。其中一個(gè)重要的原因就是患者的腫瘤附近幾乎沒有被激活的抗癌T細(xì)胞，免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)法解除PD-1介導(dǎo)的對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制。但是，近期的研究卻為肺癌患者的治療提供了一個(gè)新的思路。近日，在Nature Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，使用肺癌患者自己的免疫細(xì)胞作為細(xì)胞治療，可能讓部分對(duì)PD-1抑制劑沒有反應(yīng)的NSCLC患者獲得持久的緩解。在這項(xiàng)概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)中，兩名患者的腫瘤完全消失并且緩解持續(xù)一年半以上。

▲圖片來(lái)源：參考資料[2]

為肺癌患者帶來(lái)持續(xù)緩解

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)是離開血液循環(huán)，遷移到腫瘤附近的淋巴細(xì)胞。它們像是從身體各處奔往前線，與癌細(xì)胞作戰(zhàn)的“士兵”。它們可以起到殺傷癌細(xì)胞的作用。腫瘤中TIL的多少是預(yù)測(cè)癌癥患者預(yù)后和對(duì)免疫治療反應(yīng)的重要指標(biāo)。

▲圖片來(lái)源：arigobio

在這項(xiàng)研究中，研究人員從晚期非小細(xì)胞肺癌患者中通過手術(shù)切取了腫瘤組織，并且從中分離出TIL細(xì)胞，在體外通過IL-2刺激讓它們擴(kuò)增。在接受手術(shù)治療之后，這些患者接受了PD-1抑制劑nivolumab的治療。如果患者在接受PD-1抑制劑治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，則接受一次性的TIL治療，并且隨后繼續(xù)接受PD-1抑制劑的維持治療。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在16名接受治療的患者中，11名患者在接受治療1個(gè)月后出現(xiàn)腫瘤縮小，腫瘤縮小近35%。值得一提的是，有兩位患者獲得完全緩解，而且在接受治療一年半之后仍然處于“無(wú)癌”的狀態(tài)。

▲接受TIL治療的患者表現(xiàn)，藍(lán)線和藍(lán)色柱為完全緩解患者,圖片來(lái)源：參考資料[2]

TIL治療的優(yōu)勢(shì)

腫瘤的CAR-T，CIK細(xì)胞治療已經(jīng)為大家所熟知，而TIL是完全不同于傳統(tǒng)細(xì)胞治療的一類新型治療方法。

1.免疫細(xì)胞來(lái)源不同

TIL治療使用的細(xì)胞是遷移到腫瘤中的天然TIL細(xì)胞，而其他細(xì)胞免疫治療大部分來(lái)取自血液，與其他細(xì)胞治療相比，TIL治療或許能夠避免困擾CAR-T和TCR-T細(xì)胞治療的毒副作用。

2.靶向多個(gè)靶點(diǎn)，提高預(yù)后效果

由于TIL治療由靶向癌細(xì)胞中多種抗原的T細(xì)胞組成，因此可以通過多個(gè)靶點(diǎn)激發(fā)對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)。而CAR-T和TCR-T細(xì)胞治療通常只能靶向一個(gè)抗原，這讓癌細(xì)胞更容易對(duì)它們產(chǎn)生耐藥性。

3.強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，殺癌效果倍增

TIL治療可以與其他免疫治療藥物結(jié)合，進(jìn)一步提高癌癥治療的效果。如本次研究中，研究人員將TIL治療與PD-1抑制劑nivolumab聯(lián)合治療，顯著提高了肺癌治療的效果。

多個(gè)TIL治療方法進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

除了針對(duì)晚期肺癌的TIL治療外，研究人員還開展了許多針對(duì)實(shí)體瘤的TIL治療方法。如基于自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)的專門針對(duì)黑色素瘤的免疫治療Lifileucel(LN-144)，目前披露的數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率(DCR)高達(dá)80%;晚期宮頸癌LN-145治療疾病控制率89%，已獲得FDA突破性治療方法稱號(hào)!

近日發(fā)表的一篇綜述文章也指出，在2011~2020年間，總計(jì)有22種不同的TIL治療在79個(gè)不同的臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估。目前仍然有43個(gè)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。TIL在臨床試驗(yàn)中用于治療的腫瘤類型也不再局限于黑色素瘤，而在向肺癌、卵巢癌，肝癌，乳腺癌等多種癌癥類型擴(kuò)展。

▲在臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估的TIL治療的特征,圖片來(lái)源：參考資料[5]

雖然TIL治療的臨床試驗(yàn)逐漸增多，但是如何生成足夠的TIL細(xì)胞，并保證TIL效果的穩(wěn)定性仍然是研發(fā)人員需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。期待隨著對(duì)免疫腫瘤學(xué)的深入理解和創(chuàng)新科技的進(jìn)步，TIL治療能夠早日為更多類型的癌癥患者帶來(lái)持久的緩解。如希望了解更多世界先進(jìn)的癌癥治療內(nèi)容，可以通過撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考文獻(xiàn)：

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https://www.statnews.com/2021/08/12/new-immunotherapy-approach-wiped-out-tumors-advanced-lung-cancer/

[2]Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial | Nature Medicine

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01462-y

[3]Durable Complete Responses in Heavily Pretreated Patients with Metastatic Melanoma Using T-Cell Transfer Immunotherapy

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/13/4550

[4]https://www.iovance.com/wp-content/uploads/ASCO2019_Poster_C-145-04_cervical_FINAL.pdf

[5]Wang et al., (2021). Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC Medicine, https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4

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