對(duì)于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者來(lái)說(shuō)，即便有一至三代靶向藥可以選擇，也不可避免地會(huì)遇到肺癌靶向藥耐藥的問(wèn)題。一般來(lái)說(shuō)，靶向藥耐藥后，會(huì)通過(guò)合理更換治療方案來(lái)獲得更好的預(yù)后。近日，一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：對(duì)于ALK抑制劑耐藥后的肺癌患者，采用第三代ALK抑制劑洛拉替尼(Lorlatinib，曾用名勞拉替尼)，仍然可以使患者獲益!

　　▲圖源：cytecare

一、第三代ALK抑制劑洛拉替尼在耐藥后仍可獲益

　　2022年1月，美國(guó)研究人員在《胸部腫瘤學(xué)雜志(J Thorac Oncol)》發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，他們對(duì)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)(NCT01970865)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用洛拉替尼維持治療(LBPD)，仍然可以使ALK突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者獲益。

　　▲圖源：JTO

　　這項(xiàng)研究共納入102位對(duì)洛拉替尼治療反應(yīng)良好的非小細(xì)胞肺癌，并將患者分為兩組，A組患者(n=28)既往只使用了第1代ALK抑制劑(克唑替尼)，B組患者(n=74)既往至少使用了一種第二代ALK抑制劑。再根據(jù)是否進(jìn)行洛拉替尼維持治療(LBPD)，即在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用洛拉替尼維持治療3周以上，進(jìn)一步將兩組中的患者分為L(zhǎng)BPD組和非LBPD組。

　　通過(guò)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)：在A組，LBPD組和非LBPD組患者對(duì)洛拉替尼的初始治療反應(yīng)沒(méi)有差異，ORR均為71.4%;在B組，LBPD組患者對(duì)洛拉替尼的初始治療反應(yīng)高于非LBPD組患者(46.4% vs. 22.2%)，且顱內(nèi)治療的緩解率也更高(39.5% vs 25.0%)。

　　另外，LBPD 患者的中位治療時(shí)間為 32.4 個(gè)月(A 組)和 16.4 個(gè)月(B 組)，而非 LBPD 患者為 12.5 個(gè)月(A 組)和 7.7 個(gè)月(B 組)。A 組LBPD患者的中位總生存期 (OS) 未達(dá)到 (NR) ，非LBPD患者為24.4個(gè)月;B 組LBPD患者的中位總生存期為 26.5 個(gè)月，而非LBPD患者為 14.7 個(gè)月。在 LBPD 患者中，A組和B組疾病進(jìn)展后的中位總生存期為NR和14.6個(gè)月，而非 LBPD 患者中，A組和B組分別為8.0 個(gè)月和 5.3 個(gè)月。

　　另一方面，研究人員通過(guò)歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問(wèn)卷(EORTC QLQ-C30)評(píng)分問(wèn)卷分析發(fā)現(xiàn)，即使是在疾病進(jìn)展期，LBPD患者的生活質(zhì)量也會(huì)在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)有所提高。

　　也就是說(shuō)，即使是疾病已經(jīng)進(jìn)展的ALK突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌也可以在采用洛拉替尼維持治療(LBPD)后獲得生存期的延長(zhǎng)及生存質(zhì)量的提升。

二、ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展

　　ALK基因重排在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中發(fā)生率約3%-5%。Xalkori(Crizotinib，克唑替尼)是全球頭個(gè)ALK靶向藥物，也是第1代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，2011年，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)(ESMO)同時(shí)建議ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療優(yōu)選克唑替尼。

　　雖然克唑替尼在ALK陽(yáng)性患者獲得良好中位無(wú)進(jìn)展生存期和客觀緩解率，但還是難逃耐藥而治療失敗的命運(yùn)。

　　為了進(jìn)一步延長(zhǎng)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，抑制能力更強(qiáng)、血腦屏障通透性更高的二代ALK抑制劑Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾樂(lè)替尼)和Brigatinib(布加替尼)等應(yīng)運(yùn)而生。但隨著疾病的進(jìn)展，多數(shù)患者會(huì)再次出現(xiàn)新的ALK突變進(jìn)而耐藥。

　　Lorlatinib(洛拉替尼)是第三代ALK抑制劑，專門開(kāi)發(fā)用于抑制驅(qū)動(dòng)對(duì)當(dāng)前藥物耐藥性的常見(jiàn)腫瘤突變，并解決ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌疾病進(jìn)展常見(jiàn)的腦轉(zhuǎn)移問(wèn)題(在ALK陽(yáng)性肺癌患者中，高達(dá)40%在一開(kāi)始確診時(shí)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移)。

　　▲ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌靶向治療的耐藥機(jī)制，圖源：參考來(lái)源[3]

　　另外，Lorlatinib(洛拉替尼)在ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療領(lǐng)域也有著不俗的表現(xiàn)(顯著提高無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%)，2021年3月已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)其一線治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

　　此次發(fā)布的新研究，證實(shí)了Lorlatinib(洛拉替尼)在ALK抑制劑耐藥后的肺癌治療中的出色表現(xiàn)，因此對(duì)于ALK抑制劑耐藥后的非小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō)，或許可以嘗試采用Lorlatinib維持治療來(lái)獲得更好的預(yù)后效果。

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