美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南發(fā)布了2022年第 3 版非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)指南，更新了非小細(xì)胞肺癌的治療選擇。那么，與之前相比，第3 版NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南有哪些變化?肺癌患者又應(yīng)該如何選擇治療方案？

　　▲圖源：healthblog.uofmhealth

一、提高無(wú)病生存期：圍手術(shù)期治療更新

　　1、初次將新輔助免疫方案寫(xiě)入指南

　　新版指南新增了新輔助免疫聯(lián)合化療方案：PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab，納武利尤單抗)聯(lián)合含鉑雙藥化療每 3 周 1 次，至多 3 個(gè)周期后行手術(shù)治療。

　　含鉑雙藥方案包括卡鉑 + 紫杉醇(任何組織學(xué))、順鉑 + 培美曲塞(非鱗)或順鉑 + 吉西他濱(鱗癌)。

　　此項(xiàng)更新是基于 CheckMate-816 研究。研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比，Opdivo聯(lián)合化療顯著降低了非小細(xì)胞肺癌患者疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)了無(wú)病生存期。具體數(shù)據(jù)為，Opdivo+化療組無(wú)病生存期為31.6個(gè)月，化療組為20.8個(gè)月;Opdivo+化療將患者疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或者死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低37%;Opdivo+化療組完全緩解率為24%，化療組僅為2.2%。

　　基于該研究，Opdivo聯(lián)合含鉑雙藥化療的新輔助治療方案已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于可切除非小細(xì)胞肺癌患者，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)情況如何。

　　▲圖源：參考來(lái)源[2]

　　2、EGFR突變陽(yáng)性患者術(shù)后可采用奧希替尼作為輔助治療

　　新版指南更新對(duì)于突變基因?yàn)?9del/L858R型的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，無(wú)論接受輔助化療與否，都可以采用奧希替尼作為輔助治療。

　　此項(xiàng)更新是基于ADAURA 研究。研究結(jié)果顯示，在ⅠB 至ⅢA 期 EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者中，接受奧希替尼治療者無(wú)病生存期長(zhǎng)于接受安慰劑治療者。具體數(shù)據(jù)為，隨訪時(shí)間為24個(gè)月時(shí)，奧希替尼組89%的患者實(shí)現(xiàn)無(wú)病生存，而對(duì)照組僅為52%[3]。

　　▲圖源：參考來(lái)源[3]

二、關(guān)注罕見(jiàn)突變：靶向治療更新

　　新版指南對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療有多處更新，主要集中在罕見(jiàn)突變的靶向治療上。

　　1、EGFR 靶點(diǎn)

　　新版指南新增了對(duì)罕見(jiàn)EGFR突變S768I、L861Q和(或)G719X的治療。指南指出，對(duì)于此類(lèi)突變的一線治療，優(yōu)先建議阿法替尼和奧希替尼，其它建議厄洛替尼、吉非替尼及達(dá)克替尼。

　　2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于G719X、L861Q和S768I等罕見(jiàn) EGFR 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌采用阿法替尼的效果顯著，證實(shí)阿法替尼在罕見(jiàn) EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者中具有良好的抗腫瘤活性[4]。

　　▲圖源：參考來(lái)源[4]

　　2020年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于罕見(jiàn) EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者采用奧希替尼的客觀緩解率為 50%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 8.2 個(gè)月[5]。

　　▲圖源：參考來(lái)源[5]

　　2、KRAS 靶點(diǎn)

　　新版指南建議將Lumakras(sotorasib)作為KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者的后續(xù)治療選擇。

　　2021年5月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)靶向抗癌藥Lumakras(sotorasib)用于治療先前已接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　3、ALK/ROS1靶點(diǎn)

　　對(duì)于采用二代抑制劑阿來(lái)替尼、布加替尼、塞瑞替尼和一代抑制劑克唑替尼治療疾病進(jìn)展后的ALK G1202R 突變非小細(xì)胞肺癌患者建議采用Lorlatinib治療。

　　對(duì) ROS1 重排陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者使用恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼治療后進(jìn)展的，新版指南新增了后續(xù)治療建議。建議參照其他激酶抑制劑治療進(jìn)展后，明確患者是否有癥狀、顱內(nèi)進(jìn)展或顱外進(jìn)展、有限轉(zhuǎn)移或多發(fā)轉(zhuǎn)移后，再確定治療方案，建議采用Lorlatinib治療。

　　Lorlatinib(Lorbrena,勞拉替尼)是第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI),具有間變性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros原癌基因1(ROS1)雙重受體酪氨酸激酶(RTK)抑制作用。2018年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Lorlatinib(Lorbrena,勞拉替尼)上市,用于治療治療既往接受過(guò)至少一種ALK抑制藥治療,但病情進(jìn)展的ALK陽(yáng)性和(或)ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

　　4、其它罕見(jiàn)靶點(diǎn)

　　BRAF p.V600E 突變優(yōu)選治療方案為達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼;不耐受患者可用單藥維莫替尼或達(dá)拉非尼;

　　新版指南對(duì)于高水平 MET 擴(kuò)增在建議克唑替尼及卡馬替尼(Capmatinib)基礎(chǔ)上增加對(duì)特泊替尼( Tepotinib )的建議。

　?、蚱?VISION 試驗(yàn)顯示，特泊替尼(tepotinib)治療MET 擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌的總體緩解率為 42%，其中一線治療的緩解率為71%。

　　目前，多款創(chuàng)新方案的出現(xiàn)為肺癌患者的治療帶來(lái)了新的希望。NCCN指南針對(duì)非小細(xì)胞肺癌治療也進(jìn)行了更新，旨在延長(zhǎng)更多肺癌患者的生存期。

　　但是，以上創(chuàng)新方案并不適用于所有肺癌患者，肺癌患者具體應(yīng)選擇哪種治療手段，還需要根據(jù)患者的身體情況、病理分型、分期等綜合判斷，因此肺癌患者應(yīng)尋找權(quán)威的醫(yī)生診治，確定合適的治療方案。

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參考來(lái)源：

[1]2022年V3版《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》

[2]U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo? (nivolumab) with Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Certain Adult Patients with Resectable Non-Small Cell Lung Cancer | Business Wire

[3]Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM

[4]Yang JC, Sequist LV, Geater SL, Tsai CM, Mok TS, Schuler M, Yamamoto N, Yu CJ, Ou SH, Zhou C, Massey D, Zazulina V, Wu YL. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1. Epub 2015 Jun 4. PMID: 26051236.

[5]Cho JH, Lim SH, An HJ, Kim KH, Park KU, Kang EJ, Choi YH, Ahn MS, Lee MH, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Park K, Ahn MJ. Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):488-495. doi: 10.1200/JCO.19.00931. Epub 2019 Dec 11. PMID: 31825714; PMCID: PMC7098834.

[6]FDA Approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

[7]Tepotinib in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET amplification (METamp). | Journal of Clinical Oncology

[8]2022 年第 3 版《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》更新解讀

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