結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期，因此藥物治療方案、全身治療方案在結(jié)直腸癌的治療中占據(jù)著非常重要的地位。近年來(lái)，靶向治療以勢(shì)如破竹的姿態(tài)成為惡性腫瘤治療的重要方法。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域，靶向治療的應(yīng)用雖然尚不成熟，但也有了許多新的突破，其中針對(duì)BRAF和KRAS兩個(gè)靶點(diǎn)的藥物效果顯著，為許多結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了福音。

▲圖源：medicinenet

BRAF：聯(lián)合治療使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存期大幅延長(zhǎng)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約14%的原發(fā)性結(jié)直腸癌和8%轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者發(fā)生BRAF突變，其中90%以上為BRAF V600E位點(diǎn)的突變[1]。多個(gè)多個(gè)臨床研究表明，BRAF V600E突變的mCRC患者常規(guī)治療的效果差，疾病進(jìn)展快、生存期短、預(yù)后差，靶向治療的出現(xiàn)改變了這一現(xiàn)狀。

1.靶向聯(lián)合治療將緩解率提高20倍以上

2020年4月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)，將Braftovi(encorafenib)與Erbitux(cetuximab，西妥昔單抗)聯(lián)合用藥方案(Braftovi二藥方案)，用于先前治療后病情進(jìn)展(經(jīng)治)、并且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一款檢測(cè)方法證實(shí)攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)成人患者的治療，成為頭款BRAF V600E轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的靶向治療方法。同年，該聯(lián)合治療方法在日本和歐盟獲批[3]。

▲圖源：FDA

此次批準(zhǔn)，基于全球、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽III期BEACON CRC研究的結(jié)果，研究評(píng)估了Braftovi二藥方案(Braftovi+Erbitux)、Braftovi三藥方案(Braftovi+Erbitux+Mektovi)、Erbitux與含伊立替康的治療方案聯(lián)合用藥(對(duì)照方案：伊立替康+Erbitux，或FOLFIR+Erbitux)的效果和安全性。

結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Braftovi三藥方案組總生存期顯著延長(zhǎng)(中位OS：9.0個(gè)月 vs 5.4個(gè)月)、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低48%、緩解率顯著提高(26.1% vs 1.9%)。Braftovi二藥方案組總生存期顯著延長(zhǎng)(中位OS：8.4個(gè)月 vs 5.4個(gè)月)、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低40%、緩解率顯著提高(20% vs 2%)。

2.靶向聯(lián)合治療使患者生存期翻倍

此前，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究(SWOG S1406)表明：在至少接受過(guò)1個(gè)化療方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，無(wú)論之前是否曾用伊立替康化療，采用VIC方案(維莫非尼(vemurafenib)960 mg bid+西妥昔單抗(cetuximab)500 mg/m2+伊立替康180 mg/m2每2周1次)的中位無(wú)進(jìn)展生存期、緩解率和疾病控制率分別為4.4個(gè)月、16%和67%，比伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗的兩藥方案成倍增長(zhǎng)(分別為2.0個(gè)月、4%和22%)[2]。

基于此項(xiàng)研究，2018年NCCN指南開(kāi)始建議VIC方案用于BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二線及后線治療。

2021年發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology(臨床腫瘤雜志)》的研究數(shù)據(jù)表明，采用VIC方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，疾病控制率高達(dá)65%，對(duì)照組僅為21%。

▲圖源：NIH

KRAS：迎難而上!“難治”突變也有新進(jìn)展

KRAS突變?cè)诮Y(jié)直腸癌中的陽(yáng)性率高者可以達(dá)到32%~40%，為常見(jiàn)的突變類型之一。但針對(duì)這一靶點(diǎn)，臨床上長(zhǎng)期缺乏精準(zhǔn)醫(yī)療方案，患者預(yù)后較差。

許多研究已經(jīng)證實(shí)，KRAS突變的存在，可能導(dǎo)致包括EGFR抑制劑等在內(nèi)的其他藥物效果降低，是很多已經(jīng)獲批的EGFR抑制劑藥物的禁忌癥。

1.頭款KRAS靶向藥治療結(jié)直腸癌效果顯著

2021年5月，KRASG12C抑制劑Lumakras(sotorasib)獲批上市，成為頭款靶向特定KRAS基因突變的抗癌治療方法，標(biāo)志著近40年針對(duì)KRAS基因突變研究終于有了新的突破。根據(jù)發(fā)布于2020年ESMO大會(huì)亞洲分會(huì)上的數(shù)據(jù)，Lumakras(sotorasib)在多種消化系統(tǒng)腫瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的安全性與初步效果。

Ⅰ期的CodeBreaK 100試驗(yàn)結(jié)果顯示，Lumakras(sotorasib)治療KRAS G12C突變型結(jié)直腸癌患者，疾病控制率達(dá)到了76.2%，且絕大多數(shù)患者對(duì)于治療的耐受性良好。

▲圖源：prnewswire

2.Adagrasib疾病控制率高達(dá)94%

Adagrasib(MRTX849)是一款靶向KRAS G12C突變的新型藥物，臨床前研究已經(jīng)證實(shí)了其對(duì)于KRAS G12C突變具有良好的抑制效果，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗(yàn)(NCT03785249)所納入的患者均為KRAS G12C突變陽(yáng)性、無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌或結(jié)直腸癌患者，接受Adagrasib單藥治療。在所有非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌患者中，Adagrasib治療的整體緩解率分別達(dá)到了45%和17%，疾病控制率更是高達(dá)96%和94%。

除了以上靶向藥物外，貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、阿柏西普針對(duì)VEGF、VEGFR靶點(diǎn);西妥昔單抗、帕尼單抗(Panitumumab)針對(duì)EGFR靶點(diǎn)等效果也十分顯著，已經(jīng)成為了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療的重要選擇。

未來(lái)，研究人員將會(huì)繼續(xù)探索轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向藥物，將會(huì)有更多的患者受益。另外，即使是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在藥物治療后獲得良好的效果后，也可以通過(guò)手術(shù)根治腫瘤。厚樸方舟為不少轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供國(guó)外就醫(yī)服務(wù)，幫助患者獲得了良好的預(yù)后。此前，厚樸方舟的一位客戶——腸癌雙肺轉(zhuǎn)移的吳先生，就在經(jīng)過(guò)藥物治療后赴日進(jìn)行了腸部和肺部腫瘤的切除，得到了根治。相關(guān)閱讀：結(jié)腸癌雙肺轉(zhuǎn)移仍有根治可能!日本專家行三次微創(chuàng)手術(shù)后獲得根治

靶向藥物的增多，為無(wú)數(shù)結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了新的希望，因此患者應(yīng)保持積極的態(tài)度治療，尋找權(quán)威的醫(yī)院及醫(yī)生診治，早日康復(fù)。厚樸方舟作為國(guó)內(nèi)海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)的佼佼者，與世界結(jié)直腸癌權(quán)威專家均有著深入的合作關(guān)系，可以為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供遠(yuǎn)程會(huì)診及一站式出國(guó)看病，確定理想診治方案。如有需要或希望了解更多轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療內(nèi)容，可以撥打熱線400-082-8008或在線聯(lián)系醫(yī)學(xué)顧問(wèn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]SepulvedaAR, HamiltonSR, AllegraCJ, et al. Molecular biomarkers for the evaluation of colorectal cancer: guideline summary from the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology [J]. Journal of Oncology Practice, 2017, 13(5): 333-337.

[2] KopetzS, McdonoughSL, MorrisVK, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG 1406) [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(4_suppl): 520.

[3]U.S. FDA APPROVES BRAFTOVI? (ENCORAFENIB) IN COMBINATION WITH CETUXIMAB FOR THE TREATMENT OF BRAFV600E-MUTANT METASTATIC COLORECTAL CANCER (CRC) AFTER PRIOR THERAPY

[4]FDA Approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html

[5]Adagrasib has experts cautious if its durability of response in colorectal cancer can be extended

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