結(jié)直腸癌基因檢測(cè)要做哪些？美國日本結(jié)直腸癌靶向藥物治療方案怎么選？不同結(jié)直腸癌患者的腫瘤都會(huì)有異質(zhì)性，基因分子水平也不完全一樣，通過做基因檢測(cè)能夠?yàn)檫x取靶向藥物提供必要的依據(jù)，也能早期發(fā)現(xiàn)有家族史的結(jié)直腸癌患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

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一、確診結(jié)直腸癌基因檢測(cè)做哪些項(xiàng)目？

　　美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MMR蛋白表達(dá)/MSI檢測(cè)、RAS和BRAF基因突變檢測(cè)，HER2、RET、NTRK融合檢測(cè)。

　　另外，2022中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)結(jié)直腸癌診療指南建議：

　　轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MMR蛋白表達(dá)/MSI檢測(cè)、RAS和BRAF基因突變檢測(cè)(I級(jí)建議)，HER2狀態(tài)和NTRK融合檢測(cè)(III級(jí)建議);

　　所有II期患者均應(yīng)進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)蛋白(MMR)檢測(cè);

　　針對(duì)有結(jié)直腸癌家族史者建議進(jìn)行遺傳基因的篩查。

二、美國日本結(jié)直腸癌靶向藥物治療方案怎么選

1、KRAS、NRAS、BRAF

　　對(duì)于KRAS、NRAS及BRAF野生型的結(jié)直腸癌患者，NCCN指南建議采用西妥昔單抗和帕尼單抗。

　　2004年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)Erbitux(cetuximab，西妥昔單抗)治療其他治療失敗的表達(dá)EGFR的晚期結(jié)直腸癌患者;2009年NCCN結(jié)直腸癌指南中建議RAS野生型晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療。CRYSTAL研究結(jié)果顯示，采用西妥昔單抗作為RAS 基因野生型結(jié)直腸癌一線治療延長了無進(jìn)展生存期和總生存期，將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%[3]。

　　2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Vectibix聯(lián)合FOLFOX方案一線治療表達(dá)野生型KRAS(外顯子2)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌;2017年美國FDA批準(zhǔn)Vectibix治療表達(dá)野生型RAS(KRAS和NRAS都表達(dá)野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[4]。3 期 PRIME 和 ASPECCT 試驗(yàn)結(jié)果均顯示，采用Vectibix治療，可顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者的生存期[5]。

　　對(duì)于BRAF V600E突變陽性的晚期/轉(zhuǎn)移性患者，NCCN指南建議在先前接受過奧沙利鉑化療的患者中使用BRAF抑制劑+EGFR抑制劑：BRAF抑制劑Encorafenib(康奈非尼)+EGFR抑制劑(西妥昔單抗/ 帕尼單抗)治療。

　　2020年，美國、日本、歐盟均已批準(zhǔn)將Braftovi(encorafenib)與Erbitux(cetuximab，西妥昔單抗)聯(lián)合用藥方案(Braftovi二藥方案)，用于先前治療后病情進(jìn)展(經(jīng)治)、并且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一款檢測(cè)方法證實(shí)，攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)成人患者。研究結(jié)果顯示，經(jīng)Braftovi二藥方案治療后，結(jié)直腸癌患者的生存期顯著延長(8.4個(gè)月 vs 5.4個(gè)月)，無進(jìn)展生存期延長一倍以上(4.2個(gè)月 vs 1.5個(gè)月)，客觀緩解率提高3倍以上(20% vs 6%)[6]。

2、HER2

　　對(duì)于HER2陽性的結(jié)直腸癌患者，NCCN指南建議采用Tukysa+Trastuzumab、Enhertu(DS8201)、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、曲妥珠單抗+拉帕替尼進(jìn)行治療。

　　今年1月，美國FDA加速批準(zhǔn)其HER2抑制劑Tukysa(tucatinib)，與HER2單克隆抗體Trastuzumab聯(lián)用，治療接受化療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展的RAS野生型、HER2陽性無法切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，這是率先獲得FDA批準(zhǔn)的針對(duì)HER2陽性結(jié)直腸癌的治療。 此次批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵2期MOUNTAINEER 試驗(yàn)的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率達(dá)到38%，35%的患者部分緩解，3.6%的患者完全緩解[7]。

　　2022年開展的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO GI)上，研究人員公布了Enhertu治療HER2陽性不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果。研究結(jié)果顯示，Enhertu治療的緩解率為45.3%，疾病控制率為83%，中位無進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，中位總生存期為15.5個(gè)月[8]。

3、NTRK

　　對(duì)于NTRK陽性的結(jié)直腸癌患者，NCCN指南建議采用Larotrectinib、Entrectinib進(jìn)行治療。

　　Larotrectinib (Vitrakvi)是一款口服的TRK抑制劑，2018年11月，美國FDA加速批準(zhǔn)了Larotrectinib (Vitrakvi)的上市，用于包括結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌在內(nèi)的17種實(shí)體腫瘤，成為第1個(gè)正式批準(zhǔn)上市的口服TRK抑制藥物。2019年6月該藥物獲得日本批準(zhǔn)上市。研究顯示，對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的17種不同癌癥治療的總體緩解率為75%[9]。

　　Entrectinib (Rozlytrek)是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，2019年6月，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準(zhǔn)其用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體腫瘤(結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌等)成人和兒童患者。同年8月，Entrectinib 被美國FDA獲批上市。研究顯示，治療NTRK融合陽性實(shí)體瘤(包括結(jié)直腸癌)的緩解率達(dá)到57%[10]。

4、RET

　　對(duì)于RET陽性的結(jié)直腸癌患者，NCCN指南建議采用Retevmo(selpercatinib)進(jìn)行治療。

　　2022年9月，美國FDA已加速批準(zhǔn)Retevmo(selpercatinib)擴(kuò)展適應(yīng)癥，不限癌種治療攜帶RET基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，包括肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤。研究結(jié)果顯示，Retevmo治療RET基因融合的實(shí)體瘤患者總緩解率為44%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.5個(gè)月，67%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月。且不同癌癥類型的患者緩解率不同，胰腺癌患者的緩解率為55%，結(jié)直腸癌為20%，唾液腺癌為44%[11]。

5、MSI/MMR

　　對(duì)于dMMR或MSI-H結(jié)直腸癌患者，NCCN指南建議采用納武利尤單抗±伊匹木單抗、帕博利珠單抗進(jìn)行治療。

　　2017年，免疫藥物 Opdivo(納武利尤單抗)獲得美國 FDA 的加速批準(zhǔn)，用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。CheckMate-142研究結(jié)果顯示，在使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者中，Opdivo顯著提高了結(jié)直腸癌患者的緩解率[12]。

　　2018年，抗PD-1藥物Opdivo(納武利尤單抗)聯(lián)合抗CTLA-4藥物Yervoy(伊匹木單抗)的雙免疫治療在美國獲批，用于治療既往接受氟尿嘧啶(fluoropyrimidine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)治療后病情進(jìn)展、dMMR或MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)成人及12歲及以上兒科患者。2020年，Opdivo+Yervoy的聯(lián)合治療在日本獲得批準(zhǔn)。CheckMate-142研究指出，針對(duì)未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌患者采用雙免疫治療作為一線治療，可將結(jié)直腸癌患者的緩解率從60%提升至69%，完全緩解率提升一倍左右(13% vs 7%)[13]。

　　此前，美國、日本均已批準(zhǔn)Keytruda作為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療。KEYNOTE177研究顯示，Keytruda能顯著改善患者的預(yù)后，將無進(jìn)展生存期延長一倍(16.5個(gè)月 vs 8.2個(gè)月)，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)40%[14]。

　　需要注意的是，并不是所有患者都可以因靶向治療、免疫治療獲益，也并非只有PD-L1陽性、HER2陽性的患者可以受益于免疫及靶向治療。比如貝伐單抗、雷莫蘆單抗可用于所有符合適應(yīng)癥要求的結(jié)直腸癌患者。

　　也就是說，能否采用靶向及免疫治療，應(yīng)該采用哪種治療方案，還需要根據(jù)患者的病情、身體情況等來綜合判斷。因此，結(jié)直腸癌患者應(yīng)選擇權(quán)威的醫(yī)院及專家診治，提高預(yù)后效果。

三、日本美國結(jié)直腸癌治療優(yōu)勢(shì)

　　美國獲批新藥新方案較多，同時(shí)，日本以結(jié)直腸癌5年生存率76.8%，10年生存率69.7%的超高數(shù)據(jù)優(yōu)于世界(中國5年生存率為56.9%)，成為結(jié)直腸癌患者的優(yōu)選。

　　厚樸方舟作為國內(nèi)知名海外服務(wù)機(jī)構(gòu)，已為無數(shù)結(jié)直腸癌患者提供遠(yuǎn)程會(huì)診以及一站式出國看病服務(wù)，顯著提高了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。如希望了解更多結(jié)直腸癌治療方案，或有意向前往日本就醫(yī)的，可以直接在線聯(lián)系醫(yī)學(xué)顧問或撥打免費(fèi)熱線400-086-8008聯(lián)系我們

參考來源：

[1]NCCN Guidelines Version 2.2022 Colon Cancer.

[2]中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)結(jié)直腸癌診療指南2022

[3]Van Cutsem E, K?hne CH, Láng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.5091. Epub 2011 Apr 18. PMID: 21502544.

[4]FDA Approves Panitumumab Plus FOLFOX for Wild-Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer - The ASCO Post

[5]FDA Approves Vectibix? (Panitumumab) For Use In Wild-Type RAS Metastatic Colorectal Cancer| Amgen

[6]FDA approves encorafenib in combination with cetuximab for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation | FDA

[7]Seagen Announces FDA Accelerated Approval of TUKYSA? (tucatinib) in Combination with Trastuzumab for People with Previously Treated RAS Wild-Type, HER2-Positive Metastatic Colorectal Cancer | Business Wire

[8] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). | Journal of Clinical Oncology

[9] FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions

[10] FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

[11]FDA Approves Lilly's Retevmo? (selpercatinib), the First and Only RET Inhibitor for Adults with Advanced or Metastatic Solid Tumors with a RET Gene Fusion, Regardless of Type

[12]Le DT, Kim TW, Cutsem EV, et al. Phase Ⅱ Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability–High/Mismatch Repair–Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(1): 11-19. DOI:10.1200/JCO.19.02107

[13]FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer | FDA

[14]FDA approves pembrolizumab for first-line treatment of MSI-H/dMMR colorectal cancer | FDA

厚樸方舟2012年進(jìn)入海外醫(yī)療領(lǐng)域，總部位于北京，建立了由全球權(quán)威醫(yī)學(xué)專家組成的美日名醫(yī)集團(tuán)，初個(gè)擁有日本政府官方頒發(fā)的海外醫(yī)療資格的企業(yè)。如果您有海外就醫(yī)的需要，請(qǐng)撥打免費(fèi)熱線400-086-8008進(jìn)行咨詢！

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