? ?美國(guó)FDA批準(zhǔn)該公司研發(fā)的第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Lorbrena（lorlatinib，勞拉替尼）上市，用于治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。接下來(lái)就跟隨厚樸方舟小編一起來(lái)了解一下肺癌藥品的相關(guān)信息。
? ?這些患者的特點(diǎn)是??
? ?接受crizotinib（克唑替尼）或者至少一種其它ALK抑制劑治療后病情繼續(xù)惡化
? ?接受alectinib（艾樂(lè)替尼or阿來(lái)替尼）作為靠前種ALK抑制劑治療后病情繼續(xù)惡化
? ?接受ceritinib（色瑞替尼）作為靠前種ALK抑制劑治療后病情繼續(xù)惡化

? ?這是輝瑞公司在較近兩個(gè)月內(nèi)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第三項(xiàng)腫瘤治療方法，另外兩個(gè)分別是：
? ?2018年10月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第4款PARP抑制劑talazoparib（TALZENNA），用于有害或疑似有害生殖系BRCA突變，HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

? ?2018年9月27日， FDA批準(zhǔn)激酶抑制劑VIZIMPRO (達(dá)可替尼，dacomitinib)，用于治療EGFR 19外顯子缺失或21外顯子 L858R插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

? 我們言歸正傳，聊聊這個(gè)剛剛獲批的第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑-勞拉替尼。

? 勞拉替尼是輝瑞研發(fā)生產(chǎn)，作用多樣且效果強(qiáng)大。其對(duì)克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的肺癌治療有效，而且，由于其血腦屏障通透性高，對(duì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌治療可發(fā)揮較好的效力。適用于治療ALK陽(yáng)性和ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC，F(xiàn)DA已經(jīng)授予其突破性治療方法和孤兒藥地位，如今正式獲批，可喜可賀！

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▲Lorbrena分子結(jié)構(gòu)

? ? 勞拉替尼是一種分子激酶抑制劑，與其他ALK抑制劑類(lèi)似，分子式如下，當(dāng)然，大家肯定也看不懂，但我們知道它很牛！能夠獲得FDA批準(zhǔn)，我們看看有哪些驚艷的臨床數(shù)據(jù)支撐，使得勞拉替尼大獲全勝的。

? ?lorlatinib驚艷的臨床數(shù)據(jù)??

? ?作為全新一代的ALK抑制劑，Lorlatinib的優(yōu)勢(shì)在于：患者在接受了多種其它ALK抑制劑治療耐藥之后，Lorlatinib還可能有效，可大大延長(zhǎng)患者的生存期！該獲批主要基于一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)評(píng)估了在不同隊(duì)列中接受治療的患者的效果。

? ??試驗(yàn)設(shè)計(jì)

? ? Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了275例ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者，大多數(shù)肺癌患者治療中都具有腦轉(zhuǎn)移并且都進(jìn)行過(guò)ALK類(lèi)藥物的治療甚至是化療，采用勞拉替尼100mg qd治療，分析整體ORR以及腦部病灶的ORR。

? ??試驗(yàn)結(jié)果
? ?1) ? ?對(duì)于30位初治的ALK陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)，一線(xiàn)直接使用Lorlatinib治療：27位患者腫瘤明顯縮小，效果對(duì)比90%，顱內(nèi)總緩解率為75%；2位患者腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，疾病控制率97%；只有一位患者無(wú)效。
? ?2) ? ? ?對(duì)于59位使用過(guò)克唑替尼或者克唑替尼+化療的患者來(lái)說(shuō)，Lorlatinib作為二線(xiàn)或者三線(xiàn)藥物使用，效果對(duì)比依然高達(dá)69%，顱內(nèi)總緩解率為68%。

? ?3) ? ?對(duì)于使用過(guò)2-3種ALK抑制劑外加化療的患者，Lorlatinib作為三線(xiàn)甚至五線(xiàn)藥物使用，效果對(duì)比依然有39%，顱內(nèi)總緩解率為48%。
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? ?副作用
? ?患者使用Lorlatinib后，較常見(jiàn)的副作用包括血液膽固醇和血脂升高，發(fā)生的比例分別為81%和60%。沒(méi)有患者由于副作用死亡。

? ?其他ALK抑制劑大盤(pán)點(diǎn)??

? ? 克唑替尼（Crizotinib）是靠前個(gè)上市的ALK陽(yáng)性小分子抑制劑，它的作用靶點(diǎn)除了ALK以外，還針對(duì)ROS1以及MET。對(duì)于既往接受過(guò)化療的ALK陽(yáng)性患者，一項(xiàng)III期臨床研究證實(shí)，克唑替尼較化療明顯延長(zhǎng)患者的PFS，提高客觀(guān)緩解率，改善患者生活質(zhì)量。

? ?但是，在接受克唑替尼治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中，約半數(shù)以上會(huì)伴有顱內(nèi)的疾病進(jìn)展。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）治效果果有限，是一個(gè)不可回避的難題，也是目前我國(guó)對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的首要瓶頸之一。

? ?2018世界肺癌大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，單靠一代靶向藥克唑替尼（賽可瑞）配合化療，就讓中國(guó)ALK陽(yáng)性肺癌患者中位生存期超過(guò)了53個(gè)月！這比想象的還要好。

? ?色瑞替尼（ceritinib）屬于第二代ALK抑制劑，已經(jīng)于2014年獲得FDA批準(zhǔn)上市，其靶點(diǎn)也包括ROS1、IGF-1R等。色瑞替尼與克唑替尼相同，可用于A(yíng)LK陽(yáng)性肺癌的一線(xiàn)治療，且效果良好。

? ?除此以外，早在其I期臨床研究中，色瑞替尼亦顯示出一定的應(yīng)對(duì)腦轉(zhuǎn)移的作用。在A(yíng)SCEND-1研究所入組的124例患者中有14例基線(xiàn)具有可評(píng)估腦轉(zhuǎn)移灶的患者，在接受色瑞替尼治療后，7例腦轉(zhuǎn)移治療有效，3例穩(wěn)定。

? ?艾樂(lè)替尼（Alectinib）是繼色瑞替尼之后出現(xiàn)的ALK新藥，于2015年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)突破性治療方法的高效藥物，對(duì)于A(yíng)LK以及相關(guān)若干的突變位點(diǎn)有高度選擇性。2018年ASCO的一項(xiàng)臨床研究更新數(shù)據(jù)可以看出艾樂(lè)替尼用于一線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性患者的效果遠(yuǎn)優(yōu)于克唑替尼，中位的PFS達(dá)到了34.8個(gè)月。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者，相關(guān)研究顯示，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面，艾樂(lè)替尼的CNS濃度能夠達(dá)到血清濃度的63-94%！
? ?臨床研究結(jié)果也印證了艾樂(lè)替尼對(duì)于A(yíng)LK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者具有較好的效果。醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院肺癌專(zhuān)家李峻嶺表示，如果患者在接受治療之前明確為ALK陽(yáng)性且伴有腦轉(zhuǎn)移，則選擇艾樂(lè)替尼進(jìn)行一線(xiàn)治療不僅整體效果更佳，腦轉(zhuǎn)移控制和治效果果更好，顯著優(yōu)于克唑替尼，應(yīng)作為有限考慮的明智之舉 。
? ?ESMO2018上公布了艾樂(lè)替尼治療亞洲肺癌患者的III期臨床研究ALESIA的詳細(xì)數(shù)據(jù)。與克唑替尼相比，Alecensa使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低78%。迄今為止，艾樂(lè)替尼已獲全球65個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，包括中國(guó)，用于A(yíng)LK陽(yáng)性晚期NSCLC的初始（一線(xiàn)）治療。

? ?布加替尼（Brigatinib）是一款更新的小分子ALK抑制劑，是二代ALK-TKI。對(duì)未經(jīng)治療的ROS1腫瘤活性很強(qiáng)，對(duì)于EGFR亦有抑制作用，但對(duì)于EGFR似乎活性不強(qiáng)。對(duì)于A(yíng)LK陽(yáng)性細(xì)胞的活性，布加替尼的活性和選擇性是克唑替尼的約10倍。

? ?是目前靠前個(gè)治療克唑替尼耐藥患者PFS超過(guò)一年的藥物，給很多克唑替尼進(jìn)展的患者帶來(lái)無(wú)限希望。ALTA-II期研究表明使用布加替尼作為克唑替尼耐藥后的治療方案，尤其是應(yīng)對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制和治療，具有明顯的效果。

? ?采用介紹的90mg治療一周后加量至180mg維持，其整體PFS時(shí)間較長(zhǎng)，且對(duì)于腦部的疾病控制時(shí)間達(dá)到16.6個(gè)月，使用這一劑量遞增的方案，不僅腦部效果較好，整體治療的PFS也較長(zhǎng)。

? ??較近幾年，ALK抑制劑瘋狂地獲批上市，從一代克唑替尼到二代色瑞替尼、艾樂(lè)替尼，再到如今的勞拉替尼，很大一部分不幸的肺癌患者卻又如此幸運(yùn)，檢測(cè)到靶點(diǎn)ALK或ROS1突變。這時(shí)候患者不用先面對(duì)可怕的化療，可以從靶向藥開(kāi)始一步一步延長(zhǎng)生存期。

? ?肺癌患者長(zhǎng)期生存已不再是夢(mèng)，肺癌將變成慢性病也不再遙不可及！無(wú)論之前使用過(guò)幾種TKI靶藥包括化療，勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥較終保底的藥物。罹患肺癌不要慌，趕緊進(jìn)行基因檢測(cè)，看看是否有ALK基因突變，看看您是不是被“幸運(yùn)之神”光顧的那個(gè)！

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