基因突變是癌癥發(fā)生的必要因素，所有的癌細(xì)胞都有突變。對(duì)于乳腺癌來(lái)講，多數(shù)患者的突變是后天環(huán)境和生活因素造成的，但對(duì)少數(shù)人而言，先天遺傳因素起了決定性作用。先天因素中較有名的就是遺傳性BRCA突變。整體來(lái)看，約5%的乳腺癌患者是因此生病。

為啥有BRCA突變?nèi)菀谆及┠兀?/span>

由于環(huán)境的影響，我們身體里隨時(shí)隨地都在發(fā)生DNA突變，而BRCA是負(fù)責(zé)修復(fù)體內(nèi)DNA錯(cuò)誤的重要蛋白，一旦它們突變失效，DNA修復(fù)能力就會(huì)大大減弱，細(xì)胞會(huì)更容易積累突變，患癌概率也就大大增加了。

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乳腺癌或卵巢癌患者，如果直系血親里有下面情況之一，那攜帶BRCA突變概率就很高：

• 50歲前得乳腺癌
• 一人兩側(cè)乳房都得乳腺癌
• 一人同時(shí)得乳腺癌和卵巢癌
• 多人得乳腺癌或卵巢癌
• 男性得乳腺癌

全世界較聞名的遺傳性BRCA突變攜帶者就是好萊塢影星朱莉。這位世界“較性感女人”之一，由于攜帶母親遺傳下來(lái)的BRCA1基因突變，預(yù)測(cè)87%概率會(huì)在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌，于是她在事業(yè)權(quán)威期，37歲做了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除，39歲又做了卵巢切除，震驚世界。

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伴有BRCA突變的相關(guān)癌癥，惡性程度通常更高。這對(duì)攜帶BRCA突變的癌癥患者而言，可以說是個(gè)非常糟糕的消息。所幸，隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，一個(gè)個(gè)致病基因被我們揪出來(lái)，并對(duì)應(yīng)的開發(fā)出了藥物。

以下是前沿的臨床數(shù)據(jù)：

1：奧拉帕尼的III期臨床試驗(yàn)（SOLO-2）結(jié)果表明，在295名BRCA突變卵巢癌患者中，服用奧拉帕尼的患者無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了19.1個(gè)月，而安慰劑只有5.5個(gè)月。于是，奧拉帕尼便獲得FDA的批準(zhǔn)用于BRCA突變的復(fù)發(fā)卵巢癌患者。

2：奧拉帕尼的另一個(gè)III期臨床試驗(yàn)（OlympiAD）結(jié)果顯示，接受奧拉帕尼的205名患者中約有60％的患者腫瘤縮小，而接受化療的患者中有29％患者腫瘤縮小。接受奧拉帕尼治療的患者比接受化療的患者癌癥進(jìn)展的幾率降低了42％。奧拉帕尼組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為7個(gè)月，化療組為4.2個(gè)月。基于這個(gè)結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于攜帶BRAC突變、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

3：魯卡帕尼的III期臨床ARIEL3研究結(jié)果，130名BRCA突變卵巢癌患者中，服用魯卡帕尼的患者無(wú)進(jìn)展生存期為16.6個(gè)月，而安慰劑組只有5.4個(gè)月?；谶@個(gè)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)魯卡帕尼用于含鉑化療敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療。

為什么PARP抑制劑對(duì)攜帶BRCA突變的患者有如此神效？

PARP抑制劑，顧名思義，它的作用是抑制PARP蛋白的功能。PARP和BRCA是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩類主要蛋白，是守護(hù)我們細(xì)胞健康的“左右護(hù)法”。

PARP抑制劑之所以對(duì)BRCA突變的患者有效，是因?yàn)锽RCA突變的癌細(xì)胞比正常細(xì)胞更離不開PARP。

為啥呢？因?yàn)?span style="box-sizing: border-box; -webkit-tap-highlight-color: transparent; font-weight: 700;">BRCA突變帶來(lái)的DNA修復(fù)缺陷對(duì)癌細(xì)胞來(lái)說是雙刃劍。

一方面，它是優(yōu)勢(shì)，讓癌細(xì)胞能更快地發(fā)生基因突變，進(jìn)化得更快，更容易產(chǎn)生耐藥性。

另一方面，它是劣勢(shì)，因?yàn)橐呀?jīng)有缺陷的癌細(xì)胞如果再?zèng)]了PARP，就會(huì)導(dǎo)致完全的DNA崩盤，很快就會(huì)死亡。就像黑社會(huì)，一點(diǎn)混亂是優(yōu)勢(shì)，完全混亂也得崩盤。反之，正常細(xì)胞即使遇到PARP抑制劑后，由于BRCA蛋白還在，所以仍能比較正常地修復(fù)DNA，能活下來(lái)。

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附：國(guó)內(nèi)抗腫瘤PARP抑制劑在研一覽

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參考材料：

[1]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html

[2]https://www.primeoncology.org/app/uploads/prime_activities/47487/OlympiAD-Olaparib-for-Metastatic-Breast-Cancer-in-Patients-With-a-Germline-BRCA-Mutation.pdf

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