美國前總統吉米?卡特在PD-1抗體pembrolizumab的幫助下戰(zhàn)勝了癌癥，也讓這類癌癥免疫治療方法方法更受世界矚目。作為人體免疫反應的關鍵開關，抑制PD- 1能夠恢復T細胞的抗腫瘤活性。那么，抗PD-1藥物究竟“復活”了哪些T細胞呢?近日，發(fā)表在Nature上的一項研究率先在慢性病毒感染的小鼠中找到了答案。

PD-1抗體作為癌癥免疫治療方法方法領域的重要“選手”，已被批準用于治療多種類型的癌癥，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌等。然而，盡管這類新藥給癌癥患者帶來了前所未有的希望，但對PD-1抗體響應的人群依然是有限的。

中國大的海外醫(yī)療服務機構厚樸方舟獲悉，來自埃默里大學醫(yī)學院的科學家們鑒定出了PD-1阻斷藥物治療后“重新蘇醒”的T細胞子集之間分子特征差異。研究人員希望，這一成果能夠對優(yōu)化PD-1靶向藥物的應用具有價值。

研究背景：PD-1的免疫“剎車”功能

這一研究是在慢性病毒感染的小鼠中進行的。十多年前，該研究的通訊作者、埃默里疫苗中心主任Rafi Ahmed教授(美國科學院院士、國際聞名病毒免疫學家)和他的同事們證實，慢性病毒感染的小鼠免疫系統充滿了失活的、或“精疲力竭”的抗病毒T細胞，并且，這些細胞PD-1表達水平很高。

研究揭示了PD-1的免疫“剎車”功能。此外，科學家們還發(fā)現，通過阻斷PD-1與它“搭檔”之間的相互作用，T細胞的抗病毒活性能夠被修復。

研究進展：抑制PD-1，“復活”哪種T細胞?

研究人員證明，這種“精疲力竭”的抗病毒T細胞可以被分為兩組。一組在病毒感染的小鼠接受PD-1阻斷抗體治療后，能夠爆發(fā)式地增殖;另一組則缺乏這種增殖的能力。

事實上，“增殖組”的T細胞在使用PD-1抗體治療前，就在以緩慢的速度分裂。這類細胞只存在于淋巴器官(淋巴結和脾臟)的T細胞區(qū)域，并沒有在全身循環(huán)。阻斷PD-1后，“增殖組”細胞繼續(xù)分裂，并分化為效應器樣(effector-like)細胞，遷移到受感染組織。

研究人員還發(fā)現，一種叫做TCF1的基因對小鼠中PD-1響應T細胞(PD-1-responsive T cells)的產生和維護非常重要。PD-1響應T細胞具有與記憶T細胞或干細胞樣(stem-like)細胞相似的分子特征。而不響應PD-1的T細胞更多的是終末分化(terminally differentiated)。

此外，科學家們還對多個PD-1響應T細胞表面的共刺激分子和受體進行了分類，它們可能會成為藥物靶點。

目前，獲得美國FDA批準的PD-1抗體有2個，分別為nivolumab和pembrolizumab。目前，很多癌癥研究人員都在努力找到增強它們活性的方法，其中，聯合治療已經成為非常重要的手段之一。

Ahmed說：“如果我們能夠更多的了解PD-1抑制被解除后擴增T細胞上的標志物，這將有利于聯合治療方法的合理設計?！蹦壳埃珹hmed的實驗室正在與埃默里大學Winship癌癥研究所的科學家們進行合作，尋找癌癥患者中具有相似特征的免疫細胞。

事實上，目前有大量的科學家團隊正在進行檢查點抑制劑類藥物相關的研究，其中，耐藥性已成為熱點方向之一。7月13日，發(fā)表《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)上的一項研究中，加州大學洛杉磯分校的科學家們初次闡明了PD-1抗體治療晚期黑色素瘤的耐藥機制。

此外，也有大量的研究在探究檢查點抑制劑為何只對部分患者有效。6月21日，發(fā)表在Cell旗下Immunity雜志上的一篇綜述中，作者們總結了癌細胞自身因素、腫瘤微環(huán)境因素以及宿主相關因素如何在癌癥治療時影響檢查點阻斷治療方法，使患者對其呈現出多樣化的響應。

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