結(jié)直腸癌是我國(guó)一種常見的惡性腫瘤，根據(jù)此前的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，約83%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期。對(duì)于中晚期結(jié)直腸癌，藥物治療十分關(guān)鍵。近年來，靶向治療及免疫治療的出現(xiàn)，為晚期結(jié)直腸癌患者提供了更多治療選擇，也帶來了更好的預(yù)后效果。厚樸方舟將對(duì)結(jié)直腸癌新靶向免疫藥物幾效果進(jìn)行一個(gè)總結(jié)。

　　▲圖源：onewelbeck

一、晚期結(jié)直腸癌靶向治療

　　截止到2021年12月，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了8款靶向治療藥物，其分別針對(duì)EGFR、VEGF、BRAF等基因突變的結(jié)直腸癌患者。

1、Erbitux治療結(jié)直腸癌

　　美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)在2004年初次批準(zhǔn)Erbitux(cetuximab，西妥昔單抗)治療其他治療失敗的表達(dá)EGFR的晚期結(jié)直腸癌患者。2009年NCCN結(jié)直腸癌指南中建議RAS野生型晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療可以選擇Erbitux聯(lián)合化療。

　　▲圖源：參考來源[1]

2、Vectibix治療結(jié)直腸癌

　　2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Vectibix(panitumumab,帕尼單抗)單藥治療表達(dá)EGFR、既往含氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康化療方案失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。之后，F(xiàn)DA擴(kuò)大適應(yīng)癥，批準(zhǔn)Vectibix用于表達(dá)野生型RAS的結(jié)直腸癌。PRIME 和 ASPECCT 試驗(yàn)結(jié)果均顯示，采用Vectibix治療，可顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者的生存期。

　　▲圖源：參考來源[2]

3、Regorafenib治療結(jié)直腸癌

　　2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)口服藥Regorafenib治療先前經(jīng)基于氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的化療、抗VEGF治療及抗EGFR治療(若為KRAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)。CORRECT研究結(jié)果顯示，Regorafenib可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的生存期，將疾病控制率提高一倍以上(44% vs 15%)。

　　▲圖源：參考來源[5]

4、Ziv-aflibercept治療結(jié)直腸癌

　　2012年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了血管生成抑制劑Ziv-aflibercept(阿柏西普)用于聯(lián)合FOLFIRI(亞葉酸，氟尿嘧啶和伊立替康)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者和應(yīng)用含有奧沙利鉑的化療方案后腫瘤仍有進(jìn)展或耐藥的患者。

　　▲圖源：參考來源[6]

5、Cyramza治療結(jié)直腸癌

　　2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Cyramza(Ramucizumab，雷莫蘆單抗)與化療藥物 FOLFIRI(伊立替康、葉酸及 5- 氟尿嘧啶)合并用于先前貝伐單抗、奧沙利鉑及一種氟嘧啶藥物治療或治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC)。RAISE研究顯示，Cyramza顯著改善結(jié)直腸癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。

6、Fruquintinib治療結(jié)直腸癌

　　目前，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)Fruquintinib(呋喹替尼)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌(mCRC)。FRESCO-2研究結(jié)果顯示，F(xiàn)ruquintinib顯著延長(zhǎng)了結(jié)直腸癌患者的總生存期(9.3個(gè)月 vs 6.6個(gè)月)和無進(jìn)展生存期(3.7個(gè)月 vs 1.8個(gè)月)。

7、Braftovi治療結(jié)直腸癌

　　2020年，美國(guó)、日本、歐盟均已批準(zhǔn)將Braftovi(encorafenib)與Erbitux(cetuximab，西妥昔單抗)聯(lián)合用藥方案(Braftovi二藥方案)，用于先前治療后病情進(jìn)展(經(jīng)治)、并且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一款檢測(cè)方法證實(shí)，攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)成人患者。

　　研究結(jié)果顯示，經(jīng)Braftovi二藥方案治療后，結(jié)直腸癌患者的生存期顯著延長(zhǎng)(8.4個(gè)月 vs 5.4個(gè)月)，無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)一倍以上(4.2個(gè)月 vs 1.5個(gè)月)，客觀緩解率提高3倍以上(20% vs 6%)。

8、Bevacizumab治療結(jié)直腸癌

　　2006 年美國(guó)FDA批準(zhǔn)Bevacizumab(Avastin，貝伐單抗 ) 與 FOLFOX4(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)聯(lián)合使用轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌的一線治療。研究結(jié)果顯示，接受貝伐單抗聯(lián)合 FOLFOX4 的結(jié)直腸癌患者的總生存期 (OS) 和無進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于單獨(dú)接受 FOLFOX4 的患者，且客觀緩解率也顯著高于 FOLFOX4 單獨(dú)組。

二、結(jié)直腸癌的免疫治療

　　目前，常用于治療結(jié)直腸癌的免疫藥物包括抗PD-1藥物Opdivo(nivolumab，納武單抗)、Keytruda(pembrolizumab，帕博利珠單抗)、抗CTLA-4藥物Yervoy(ipilimumab，易普利姆瑪)。

1、Opdivo免疫藥物治療結(jié)直腸癌

　　2017年，免疫藥物 Opdivo獲得美國(guó) FDA 的加速批準(zhǔn)，用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。CheckMate-142研究結(jié)果顯示，Opdivo顯著提高了結(jié)直腸癌患者的緩解率。

2、Opdivo+Yervoy免疫聯(lián)合治療結(jié)直腸癌

　　2018年，抗PD-1藥物Opdivo聯(lián)合抗CTLA-4藥物Yervoy的雙免疫治療方案在美國(guó)獲批，用于治療既往接受氟尿嘧啶(fluoropyrimidine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)治療后病情進(jìn)展、dMMR或MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)成人及12歲及以上兒科患者。

　　CheckMate-142研究結(jié)果顯示，Opdivo+Yervoy的聯(lián)合治療顯著提高了化療后進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者治療的緩解率

3、Keytruda免疫藥物治療結(jié)直腸癌

　　此前，美國(guó)、日本均已批準(zhǔn)Keytruda作為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療方案。KEYNOTE177研究顯示，Keytruda能顯著改善患者的預(yù)后，將無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)一倍(16.5個(gè)月 vs 8.2個(gè)月)，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)40%。

　　▲圖源：FDA

　　除了以上精準(zhǔn)治療外，2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO-GI)中還針對(duì)“靶向聯(lián)合免疫治療”、“雙免疫治療”等創(chuàng)新治療方案的臨床效果進(jìn)行了分析，證實(shí)了組合治療在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的突出作用。

　　目前，日本以結(jié)直腸癌5年生存率76.5%、10年生存率67.2%的超高數(shù)據(jù)位于世界前列(中國(guó)5年生存率為56.9%)，成為結(jié)直腸癌患者的優(yōu)選(67.2%的結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間超過10年，日本是如何做到的?)。厚樸方舟作為國(guó)內(nèi)知名海外服務(wù)機(jī)構(gòu)，已為無數(shù)結(jié)直腸癌患者提供遠(yuǎn)程會(huì)診以及一站式出國(guó)看病服務(wù)，顯著提高了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。如希望了解更多結(jié)直腸癌治療方案，或有意向前往日本就醫(yī)的，可直接在線咨詢醫(yī)學(xué)顧問或撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1]Van Cutsem E, K?hne CH, Láng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.5091. Epub 2011 Apr 18. PMID: 21502544.

[2]FDA Approves Panitumumab Plus FOLFOX for Wild-Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer - The ASCO Post

[3]FDA Approves Vectibix? (Panitumumab) For Use In Wild-Type RAS Metastatic Colorectal Cancer| Amgen

[4]Dhillon S. Regorafenib: A Review in Metastatic Colorectal Cancer. Drugs. 2018 Jul;78(11):1133-1144. doi: 10.1007/s40265-018-0938-y. PMID: 29943375.

[5]FDA Approves Regorafenib for Advanced Colorectal Cancer

[6]FDA approves ziv-aflibercept for metastatic colorectal cancer

[7]Cyramza (Ramucirumab) Receives New FDA Indication for Second-Line Treatment of Patients with Metastatic Colorectal Cancer

[8]Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer. Oncologist. 2007 Mar;12(3):356-61. doi: 10.1634/theoncologist.12-3-356. PMID: 17405901.

[9]FDA Grants Fruquintinib Fast Track Status for mCRC

[10]FDA approves encorafenib in combination with cetuximab for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation | FDA

[11]FDA approves pembrolizumab for first-line treatment of MSI-H/dMMR colorectal cancer | FDA

[12]Le DT, Kim TW, Cutsem EV, et al. Phase Ⅱ Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability–High/Mismatch Repair–Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(1): 11-19. DOI:10.1200/JCO.19.02107

[13]FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer | FDA

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