對(duì)肝癌較常見的肝細(xì)胞癌（HCC）的綜合分析揭示了可能代表新的治療靶點(diǎn)的幾種基因組變化。過去20年來，肝癌的發(fā)病率有所上升，目前的5年總體生存率差5％左右。HCC有幾種已知的危險(xiǎn)因素，包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染，糖尿病，肥胖和酒精濫用。目前只有兩種藥物，即受體酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼和regorafenib，經(jīng)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療晚期HCC。部分增加潛在治療靶點(diǎn)的數(shù)量，癌癥基因組圖譜（TCGA）研究網(wǎng)絡(luò)的研究人員確定影響HCC發(fā)展的196個(gè)腫瘤的基因組改變，包括TERT基因啟動(dòng)子突變，TP53和CTNNB1（β -catenin）基因，以及幾種免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)升高。


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在44％的腫瘤研究中鑒定了TERT啟動(dòng)子突變。這些突變與端粒增加的延長有關(guān)，DNA鏈末端的保護(hù)性末端與每個(gè)細(xì)胞分裂縮短，較終限制細(xì)胞分裂的次數(shù)。在TERT啟動(dòng)子的突變也極力配合的沉默相關(guān)CDKN2A基因，抑癌基因，其蛋白產(chǎn)品有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞周期?？傊@些研究結(jié)果表明，這兩個(gè)改變都有助于HCC細(xì)胞的不朽，而正在進(jìn)行臨床檢測(cè)的端粒酶抑制劑可能有助于扭轉(zhuǎn)這種不朽。的TP53基因，這是較常見的突變基因在癌癥和編碼腫瘤抑制蛋白，其還有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，突變?cè)谒芯康哪[瘤中的31％，這表明這些腫瘤可能對(duì)靶向恢復(fù)響應(yīng)TP53活性，目前正在開發(fā)的戰(zhàn)略。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)一些具有正常TP53基因的腫瘤表現(xiàn)出低TP53表達(dá)和另一基因MDM4的過度表達(dá)，MDM4的蛋白質(zhì)產(chǎn)物與TP53蛋白結(jié)合并阻斷其活性; MDM4蛋白的小分子抑制劑目前可用。在26％的腫瘤研究中鑒定出的另一個(gè)突變基因CTNNBB1的突變可能是目前正在開發(fā)的Wnt信號(hào)通路抑制劑。 ，20％的HCC腫瘤具有高水平的免疫細(xì)胞浸潤腫瘤和升高免疫檢查點(diǎn)基因CTLA4，PD-1和PD-L1的表達(dá)。鑒于近來在幾種癌癥類型中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功，這些治療方法可能能夠增加一組HCCs受免疫系統(tǒng)攻擊的反應(yīng)性。休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院David A. Wheeler博士領(lǐng)導(dǎo)的TCGA研究網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果可能有助于今后臨床試驗(yàn)，旨在改善致命疾病的預(yù)后。該分析于2017年6月15日在Cell公布。

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