基因治療方法可以將異?；蛉笔У幕蛱鎿Q為健康的基因，使細胞能夠產(chǎn)生有用的蛋白質(zhì)。它還可以改變基因調(diào)控的方式，使不活躍或過度活躍的基因正常運作。 ，基因治療方法可用于在細胞中表達完全外來的基因，從而改變它們的功能和/或生存?；蛑委煹哪康氖峭ㄟ^在源頭上修復(fù)這些問題。近日，F(xiàn)DA針對再生醫(yī)學(xué)發(fā)布了全面的政策指南，囊括了加快產(chǎn)品開發(fā)的多種策略。
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作為再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵組成，基因治療方法在革新傳統(tǒng)醫(yī)療范式、產(chǎn)生長久效益等方面有著得天獨厚的優(yōu)勢。
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2018年7月11日，F(xiàn)DA發(fā)布6項科學(xué)指南，有望作為基因治療方法的開發(fā)、審查和批準等全面監(jiān)管框架的基石，幫助基因治療方法以符合有效性、不受威脅性的“黃金標準”進入市場，惠及患者。
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基因治療：現(xiàn)狀
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不同于市場上絕大多數(shù)藥物，基因治療方法的目的是糾正引發(fā)疾病的致病基因，它的出現(xiàn)讓很多嚴重疾病有了痊愈的希望，包括癌癥、血友病、遺傳性視網(wǎng)膜病變、脊髓性肌萎縮癥等。2017年，F(xiàn)DA先后批準3款基因治療產(chǎn)品（兩款CAR-T治療方法Kymriah和Yescarta、初款“靶向遺傳學(xué)眼疾突變”的基因治療方法LUXTURNA），彰顯了這一領(lǐng)域的快速發(fā)展。
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Informa Pharma Intelligence發(fā)布的前沿數(shù)據(jù)顯示，目前全球有729種基因治療方法在研，其中近1/3處于臨床前期，多針對腫瘤、心血管疾病、傳染性疾病等。Informa Pharma Intelligence預(yù)估，未來針對基因治療方法的臨床試驗、開發(fā)者數(shù)量都將增加。
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隨著運輸基因盒（gene cassettes）的載體的發(fā)展，基因治療進入一個關(guān)鍵點。不受威脅有效是藥物上市的“不二法寶”，在此之前，需要弄清楚工作的機制，明確工作的時間以及可能的副作用。然而，與傳統(tǒng)藥物不同，基因治療產(chǎn)品在質(zhì)量、反應(yīng)持久性上面臨著更大的挑戰(zhàn)。而且，這些問題在常規(guī)的臨床試驗中可能無法得到充分的回答。
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FDA：變通之策
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基因治療較初是針對毀滅性疾病（多數(shù)缺乏有效的治療手段）的。FDA一直愿意接受更多的不確定性，以便患者能夠及時得到有希望的治療方法。當涉及到基因治療等新技能時，F(xiàn)DA會啟動新的監(jiān)管程序，以應(yīng)對這些治療方法獨有的挑戰(zhàn)。
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FDA認為，對于一些基因治療方法產(chǎn)品，我們可能需要在審批時容納某種程度的不確定性。例如，在某些情況下，治療的長期持久性在批準時仍然沒有明確的答案。在這種情況下，醫(yī)藥企業(yè)通常需要在上市后依然進行相關(guān)臨床試驗，稱為4期臨床試驗，以確保藥物的效果。
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FDA強調(diào)，即便在某些問題上可能存在不確定性，我們也需要確保患者的不受威脅，并充分說明產(chǎn)品潛在的風(fēng)險和效果。
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6大前沿指南
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首先，F(xiàn)DA發(fā)布了3份關(guān)于特定疾病的基因治療研發(fā)的新指南（草案）。這是基因治療方法領(lǐng)域的首創(chuàng)，預(yù)示著這一領(lǐng)域的前景。同時，除了研發(fā)和臨床試驗，F(xiàn)DA還針對基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)問題制定了3份指導(dǎo)方針，囊括了眾多反饋意見。
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1、 治療血友病
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Human Gene Therapy for hemophilia guidance
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目前，正在開發(fā)的血友病基因治療產(chǎn)品有望“一勞永逸”——單次治療可以讓患者體內(nèi)長期表達缺失或者異常的凝血因子。這一改變可以減少或者取消患者對凝血因子替代品的需要。為確保這類產(chǎn)品的研發(fā)途徑，F(xiàn)DA發(fā)布了這一份新的指南草案。一旦較終定稿，這份指南將為血友病基因治療產(chǎn)品的開發(fā)提供臨床前以及臨床試驗設(shè)計的建議。此外，指南還對“替代終點”（surrogate endpoints）提出了建議，適用于加快審批新產(chǎn)品。
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2、 治療視網(wǎng)膜疾病
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Human Gene Therapy for Retinal Disorders guidance
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基因治療應(yīng)用的一大熱門領(lǐng)域是視網(wǎng)膜疾病。目前美國針對視網(wǎng)膜疾病的基因治療產(chǎn)品在臨床試驗中通常是通過玻璃體腔內(nèi)注射（intravitreal injections）或者視網(wǎng)膜下注射。某些情況下，基因治療產(chǎn)品會被封裝在要植入眼內(nèi)的裝置中。在FDA前沿發(fā)布的針對視網(wǎng)膜疾病基因治療的指南草案中，他們將著重于特殊問題，為產(chǎn)品研發(fā)、臨床前測試和臨床試驗設(shè)計提供相關(guān)建議。
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3、 治療罕見病
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Human Gene Therapy for Rare Diseases guidance
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在美國，罕見病是指患病人數(shù)少于20萬的疾病。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布的數(shù)據(jù)，近7000種罕見病影響著超2500萬美國人的健康和生命。其中，約80％的罕見病是由單基因缺陷引起的，約一半的罕見病發(fā)病于兒童期。遺憾的是，多數(shù)罕見病都缺乏有效的治療手段。
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同樣， FDA在前沿發(fā)布的針對罕見病基因治療的指南草案中，對這類基因治療方法產(chǎn)品的研發(fā)、臨床前、臨床期設(shè)計等方面提供了建議。這份指南的目的在于幫助申報者設(shè)計臨床開發(fā)項目，包括試驗規(guī)模、潛在的可行性、不受威脅性、有效性等問題。
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4、 《人類基因治療方法新藥申請（INDs）的化學(xué)、制造和控制（CMC）信息》
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Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)
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這份指南旨在為申辦方提供關(guān)于基因治療產(chǎn)品的不受威脅性、均一性、質(zhì)量、純度和有效性等支持信息的建議，適用于人類基因治療方法，以及含有人類基因治療方法的產(chǎn)品與藥物或裝置的組合。
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5、 《在產(chǎn)品生產(chǎn)、患者隨訪期間，測試基于逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因治療產(chǎn)品的病毒復(fù)制能力》
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Testing of Retroviral Vector-Based Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus (RCR) during Product Manufacture and Patient Follow-up
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這份指南適用于基于逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因治療，為其產(chǎn)品制造以及患者隨訪期間提供關(guān)于逆轉(zhuǎn)錄病毒PCR的建議。具體而言，該指南建議明確需要測試的材料和數(shù)量，此外，還對一般測試方法提供了建議。
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6、 《人類基因治療產(chǎn)品給藥的長期隨訪》
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Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products
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一份指南將為新治療方法的長期隨訪（LTFU）觀察性研究提供建議，以便初次關(guān)于產(chǎn)品給藥后延遲不良事件的數(shù)據(jù)。因為新技能平臺本身的一些額外不確定性、以及治效果果的有效性、脫靶效應(yīng)等問題，所以基因治療方法在上市后依然需要長期的隨訪調(diào)查。指南囊括了產(chǎn)品特征、患者相關(guān)因素以及評估長期隨訪所需的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，指南還說明了上市后有效隨訪的信息。
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一旦較終定稿，這些指南草案將取代FDA在2008年4月（CMC）和2006年11月（RCR和LTFU）發(fā)布的更早版本的指南。
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希望
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基因治療是很多疑難雜癥的新希望，其中一些產(chǎn)品甚至于可以改變現(xiàn)有醫(yī)療實踐的范式，進而挽救一些患者的命運。
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希望基于這些指南的發(fā)布，基因治療領(lǐng)域?qū)⒌玫娇焖侔l(fā)展，從而促進該領(lǐng)域更多不受威脅有效的創(chuàng)新產(chǎn)品進入市場。而且，在確保其不受威脅性、有效性的系統(tǒng)框架內(nèi)支持新技能的發(fā)展，有利于繼續(xù)提升人們對這一新興醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的信心。
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