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美國醫(yī)學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)卵巢癌產(chǎn)生耐藥性原因

【本文為疾病百科知識,僅供閱讀】  2018-09-30  作者:厚樸方舟  

對順鉑耐藥仍然是現(xiàn)在治療vip別惡性卵巢癌(HGSOC)的主要障礙之一。順鉑可以通過抑制復(fù)制的DNA聚合酶來誘導(dǎo)DNA交聯(lián),以選擇性殺傷癌細(xì)胞。造成的延遲復(fù)制叉(RF)產(chǎn)生的單鏈DNA(ssDNA)是由異三聚體復(fù)制蛋白A (RPA)結(jié)合和保護(hù),它可以作為復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)因子的招募和激活的平臺。

美國卵巢癌治療
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這個過程缺陷的細(xì)胞會出現(xiàn)大量的ssDNA及過量招募RPA,從而導(dǎo)致RPA池枯竭,這會導(dǎo)致以下后果:抑制依賴RPA的過程,如核苷酸切除修復(fù)(NER);引起阻礙RF的災(zāi)難性后果。
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而近日來自蒙特利爾大學(xué)、拉瓦爾大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員使用一系列人HGSOC細(xì)胞系研究了RPA可獲得性對化療敏感性的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞系對順鉑的敏感性和通過NER修復(fù)DNA的失能之間存在顯著聯(lián)系,尤其是在S期。
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這種在NER中的缺陷是由于在復(fù)制應(yīng)激過程中DNA復(fù)制起點(diǎn)異常激活而引起的RPA耗盡。RPA有效性的降低促進(jìn)了對順鉑敏感性升高的細(xì)胞系中處于停滯狀態(tài)的RF中新生DNA的mre11依賴性降解。值得注意的是,異位過表達(dá)RPA可以消除存在缺陷的s期NER、復(fù)制叉不穩(wěn)定性和順鉑敏感性。
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綜上所述,研究人員的發(fā)現(xiàn)表明RPA衰竭是HGSOC細(xì)胞系順鉑敏感性的主要決定因素。

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