抗體偶聯(lián)藥（antibody-drugconjugate，ADC）由于其同時(shí)擁有單克隆抗體的靶標(biāo)特異性和化療藥物的高殺傷性，所以對(duì)腫瘤細(xì)胞的效果很好。近十年以來(lái)已有9款抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)入臨床，那么今都有哪些患者可以使用呢。

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       抗體偶聯(lián)藥物結(jié)合了靶向性、選擇性強(qiáng)的抗體和高抗腫瘤活性細(xì)胞毒性藥物的優(yōu)勢(shì)，在保留小分子細(xì)胞毒性藥物腫瘤殺傷特性的同時(shí)，選擇性降低小分子細(xì)胞毒性藥物的脫靶副作用，有效提高了抗腫瘤治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比[3]。因此，近年來(lái)ADC藥物一直是腫瘤準(zhǔn)確治療領(lǐng)域的熱門(mén)研究方向之一。

       2010年以來(lái)，不論是專(zhuān)利申請(qǐng)量還是進(jìn)入臨床試驗(yàn)的ADC均快速加，到2020年為止已經(jīng)累積達(dá)到9個(gè)，其中5個(gè)ADC被用于血液學(xué)腫瘤相關(guān)適應(yīng)證的治療，4個(gè)適用于實(shí)體腫瘤適應(yīng)證。全球已開(kāi)展的ADC臨床研究已接近200項(xiàng)。

淋巴瘤

       Brentuximab vedotin（代號(hào)：SGN-35）2011年獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或難治性CD30陽(yáng)性霍奇金淋巴瘤及復(fù)發(fā)或難治性全身間變性大細(xì)胞淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤患者對(duì)本品客觀緩解率達(dá)73%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.7個(gè)月，32%完全緩解。全身間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者對(duì)本品的客觀緩解率達(dá)86%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月，57%完全緩解。截至目前，該藥的適應(yīng)證還包括既往接受過(guò)至少1種多藥化療方案但失敗的系統(tǒng)性漸變單細(xì)胞淋巴瘤。

       Polatuzumab vedotin（商品名：Polivy）2019年6月FDA基于一項(xiàng)全球隨機(jī)臨床研究，加速批該藥物與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合治療至少接受過(guò)2次前期治療的復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。在ADC聯(lián)合治療組中，40%的患者達(dá)到完全緩解，而苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療組只有18%達(dá)到完全緩解；聯(lián)合治療組中64%的緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，而苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療組有33%的緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。

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乳腺癌

       Trastuzumab emantensin（代號(hào)：T-DM1）2013年2月，F(xiàn)DA和EMA基于EMILIA研究的數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)T-DM1用于既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在另一項(xiàng)名為T(mén)H3RESA的研究中，受試者為既往接受過(guò)2種或2種以上HER2靶向治療方案（即曲妥珠單抗或拉帕替尼）和紫杉醇治療的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，分析表明，T-DM1治療顯著提高了總體生存率，T-DM1與已有治療藥物組的中位總生存期分別為22.7個(gè)月和15.8個(gè)月。

       Trastuzumab deruxtecan（代號(hào)：DS-8201）是第2個(gè)獲批上市的靶向HER2的ADC。于2019年12月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其上市，用于治療有轉(zhuǎn)移性疾病且已接受過(guò)2種及以上抗HER2藥物治療方案的HER2陽(yáng)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。在該藥物的實(shí)驗(yàn)中，納入了既往接受T-DM1治療但失敗的HER2陽(yáng)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者184例，接受DS-8201單藥治療。結(jié)果顯示客觀緩解率達(dá)到60.9%，疾病控制率為97.3%，臨床受益率為76.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月。

       Sacituzumab govitecan（商品名：Trodelvy）FDA基于一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，于2020年4月加速批準(zhǔn)Trodelvy用于三陰性乳腺癌的治療。在162例HER2陰性患者中，客觀緩解率為33%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，總生存期為13個(gè)月。在ER陽(yáng)性的亞組中，客觀緩解率為31%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月（中位隨訪10個(gè)月）。在69例既往平均接受過(guò)5次治療的患者中，客觀緩解率為30%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.9個(gè)月，平均無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別是6.0和16.6個(gè)月。其他多個(gè)適應(yīng)證的臨床研究正在開(kāi)展中，其中復(fù)發(fā)難治的尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌獲FDA突破性治療方法認(rèn)定。

白血病

       Inotuzumaboz ogamicin（商品名：Besponsa）于2017年8月獲得FDA和EMA批準(zhǔn)，用于成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥物標(biāo)準(zhǔn)化療的客觀緩解率分別為81%和29%，無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.0個(gè)月和1.8個(gè)月，總生存期分別為7.7個(gè)月和6.7個(gè)月。

       Gemtuzumaboz ogamicin（簡(jiǎn)稱(chēng)：GO，商品名：Mylotarg）于2017年9月獲得FDA重新批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷治療15歲以上急性髓系白血病患者。劑量調(diào)整后的用藥策略并不影響GO的臨床效果，反而降低了高劑量帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。與GO相關(guān)的嚴(yán)重不良事件包括肝毒性（包括竇阻塞綜合征，被列為黑框警告），輸液相關(guān)反應(yīng)（包括過(guò)敏反應(yīng)）和出血。

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尿路上皮癌

Enfortumab vedotin（簡(jiǎn)稱(chēng)：EV，商品名：Padcev）于2019年11月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療曾接受含鉑化療或PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，在一項(xiàng)該藥物的臨床實(shí)驗(yàn)中，125例曾應(yīng)用鉑類(lèi)藥物及抗PD-1/PD-L1藥物治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受EV治療，其中位隨訪時(shí)間為10.2個(gè)月。結(jié)果顯示，客觀緩解率為44%，其中完全率為12%，部分緩解率為32%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月，中位緩解時(shí)間為7.6個(gè)月。研究還發(fā)現(xiàn)無(wú)論患者是否出現(xiàn)PD-L1抗體耐藥或是肝臟轉(zhuǎn)移，EV均能給患者帶來(lái)相似的緩解。

多發(fā)性骨髓瘤

Belantamab mafodotin-blmf（商品名：Blenrep）與2020年8月，F(xiàn)DA基于臨床研究（DREAMM-2）結(jié)果加速批準(zhǔn)了Blenrep上市。該研究中，患者單藥治療既往接受過(guò)至少4種治療方法（包括抗CD38單抗、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。在既往接受7線治療的患者（n=97）中，本品治療的客觀緩解率為31%，與既往治療方法的15%相比具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；6個(gè)月分析時(shí)尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間，73%的緩解者的緩解持續(xù)時(shí)間不低于6個(gè)月。

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參考來(lái)源：

[1]KHONGORZUL P, LING C J, KHAN F U, et al. AntibodyDrug Conjugates: A Comprehensive Review[J]. Mol Cancer Res, 2020, 18(1):3-19.

[2] GAUZY-LAZO L, SASSOON I, BRUN M P. Advances in Antibody-Drug Conjugate Design: Current Clinical Landscape and Future Innovations[J]. SLAS Discov, 2020, 25(8):843-868.

[3] RICCIUTI B, LAMBERTI G, ANDRINI E, et al. Antibodydrug conjugates for lung cancer in the era of personalized oncology[J]. Semin Cancer Biol, 2019, 30:S1044-579X(19): 30424-30429. 

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