兩項新研究表明，新一類藥物可以阻斷較常見類型的腎癌，透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的分子驅(qū)動劑的活性。這兩項研究在“ 自然”雜志 9月5日發(fā)表。
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該藥物靶向HIF-2，一種控制一組基因的活性的轉(zhuǎn)錄因子，可促進腫瘤生長。在兩項研究中，HIF-2靶向藥物在小鼠中使人源性ccRCC腫瘤縮小。
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在德克薩斯大學（UT）西南哈羅德·西蒙斯綜合癌癥中心進行的一項研究中，HIF-2抑制劑在小鼠模型中比舒尼替尼（Sutent?）更有效，該治療方法目前被批準用于治療晚期腎癌。研究的老牌作者詹姆斯·布魯加羅斯（James Brugarolas，MD，Ph.D.）說，除了比舒尼替尼更有效，目前的護理標準[HIF-2抑制劑]顯示在舒尼替尼后進展的腫瘤活動。

隨著細胞周圍的氧含量下降，HIF-2α在細胞核中積累，并與蛋白ARNT結合形成HIF-2轉(zhuǎn)錄因子。HIF-2控制可促進腫瘤發(fā)展的基因轉(zhuǎn)錄。 ? ??信用：Richard Bruick，加拿大凱文，UT西南癌癥中心

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UT西南部和Dana-Farber癌癥研究所的研究人員進行了另一項研究，領導了兩項NCI 針對腎癌的研究專業(yè)專業(yè)課程（SPOREs）。
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HIF-2α之路
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在ccRCC腫瘤發(fā)展中的常見事件是HIF-2α的水平升高，HIF-2α是結合在一起以形成HIF-2轉(zhuǎn)錄因子的兩種蛋白質(zhì)之一。HIF-2的過度活動是腫瘤抑制基因 ?VHL突變的結果，NCI癌癥研究中心的泌尿科腫瘤科主任Marston Linehan解釋說 ?，他沒有參與任何一項研究。
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20多年前，Linehan博士及其在NCI的同事確定了VHL基因，并證明其在腎癌中的關鍵作用。
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HIF蛋白幫助細胞在缺乏足夠氧氣的條件下生存，這種狀況稱為缺氧。HIF-2幫助缺氧細胞以多種方式存活，包括通過轉(zhuǎn)基因促進新血管和促紅細胞生成素的發(fā)育，促進紅細胞的產(chǎn)生。
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由于它們在ccRCC中的作用，HIF蛋白質(zhì)一直是研究人員長期追求的目標。不幸的是，由于蛋白質(zhì)如HIF-2缺乏需要被藥物束縛的典型特征，所以傳統(tǒng)上被認為是“不可抵賴的”，Brugarolas博士說。
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但是在過去二十年里，UT西南部的Richard Bruick博士和Kevin Gardner博士進行了一系列研究，以詳細了解HIF-2α的結構，確定“可以被利用的蛋白質(zhì)的腔” “作為潛在的藥物目標，布魯加羅斯博士繼續(xù)說道。他們的工作成果是在HIF-2α中針對該網(wǎng)站的幾種藥物的開發(fā)。這些藥物已被許可給Peloton Therapeutics，該公司正在幾項早期臨床試驗中測試這些藥物PT2385。
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收縮腫瘤
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這兩種性質(zhì)的研究涉及PT2399，一個HIF-2抑制劑密切相關PT2385。在他們的研究中，Brugarolas博士和他的同事們測試了一種先進型小鼠模型（稱為患者來源的異種移植物）或PDX，這些模型與其他小鼠模型更接近地模擬人類腫瘤的表現(xiàn)。
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他們將接受PT2399的小鼠與接受舒尼替尼的小鼠進行比較。他們報道，PT2399治療導致腫瘤大小比舒尼替尼更大的降低，而且似乎毒性也較小。
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在由Dana-Farber SPORE領導的第二項研究中，PT2399的治療也使轉(zhuǎn)移性ccRCC的小鼠模型中的腫瘤縮小，包括PDX模型。
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兩隊也試圖確定藥物如何發(fā)揮其抗腫瘤作用。UT西南隊證實，該藥物正在影響其預期目標，例如表明它引起HIF-2復合物中的兩種蛋白質(zhì)分離。在涉及具有無活性VHL基因的ccRCC細胞系的實驗中，Dana-Farber主導的研究小組顯示用PT2399處理破壞了由HIF-2控制的幾種基因的激活。
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耐藥性，潛在生物標志物
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兩項研究還強調(diào)了一個困擾其他靶向治療方法的問題：耐藥性。
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Brugarolas博士及其同事報道，即使有證據(jù)表明藥物已經(jīng)達到目標，例如循環(huán)促紅細胞生成素的水平降低，PT2399的耐藥性也發(fā)生了。而在ccRCC細胞系中，Dana-Farber研究小組發(fā)現(xiàn)，即使在已知依賴于HIF-2的細胞系存活的細胞系中也存在“變異敏感性”。
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然而，UT西南研究人員確定了可能對HIF-2抑制劑的抗性的潛在機制：HIF-2α和HIF-1β的突變，HIF-2α和HIF-1β與HIF-2α結合形成HIF-2的蛋白質(zhì)，允許他們盡管用PT2399治療仍然保持綁定。
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兩隊也確定了可能識別可能對藥物作出反應的患者的生物標志物。這些生物標志物是靶向治療開發(fā)中越來越重要的因素。
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例如，兩隊都表明，更好的對PT2399的反應與HIF-2α的較高腫瘤水平相關。而Dana-Farber和他的同事的老牌作者William Kaelin，Jr.，MD也報道說，具有TP53基因突變的ccRCC細胞系- 另一種腫瘤抑制因子通常被稱為“基因組的監(jiān)護人” - 發(fā)展為PT2399的抗性。
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他們的研究結果表明，使用HIF-2靶向治療患者的ccRCC“將需要預測性生物標志物，也許包括HIF-2α活性和[ TP53 ]狀態(tài)的測量。
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鑒于治療反應的潛在生物標志物和抗藥性機制至關重要，有助于指導未來的研究，Linehan博士說。“對我來說，這與腫瘤反應數(shù)據(jù)一樣令人興奮和重要，”他說。
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“我們正在大量學習HIF-2在透明細胞腎癌中的作用，”Linehan博士繼續(xù)說道。他強調(diào)，這些研究和其他研究也使研究人員能夠鑒定與HIF-2抑制劑相結合的潛在藥物。
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早期試驗
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PT2385 正在進行的I期試驗的初步結果在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會6月“ 免責聲明”中提交。在接受治療的51例患者中，有1例治療完全緩解，3例有部分反應，16例患者病情穩(wěn)定。
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在“ 自然”雜志上，Brugarolas博士及其同事簡要介紹了PT2385治療后穩(wěn)定疾病的一名患者。他們報告說，一名47歲的患者在入選試驗之前接受了七種不同的治療方法，包括幾種靶向治療方法，繼續(xù)生存，沒有癌癥進展了11個月。
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患者很好地忍受了這種藥物，很少有副作用。布魯加羅斯博士說：“他的生活質(zhì)量比他接受的任何其他分子靶向治療方法好一些?！?br /> ?
Linehan醫(yī)生告誡不要在小型臨床試驗中“從單一病人中過度解釋這一結果”。然而，他繼續(xù)說道，迄今為止HIF-2抑制劑產(chǎn)生的數(shù)據(jù)肯定是非常令人興奮的?！?br /> ?
由于患者似乎耐受PT2385，“有機會與其他藥物結合，”Brugarolas博士說。例如，在ASCO會議上提交的I期試驗已經(jīng)擴大到包括一組將接受PT2385與免疫治療方法方法藥物尼莫單抗（納武單抗？）組合的患者。

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