【本文為疾病百科知識(shí)，僅供閱讀】 2018-07-25 作者：厚樸方舟
肺癌已經(jīng)是所謂的“癌癥之較”了， 肺癌中的15%，小細(xì)胞肺癌，可以稱得上是“王中之較”，小細(xì)胞肺癌痊愈率比肺癌更低，治療藥物稀少，并且耐藥性出現(xiàn)的比肺癌還快。得了小細(xì)胞癌的患者，可以說(shuō)得了小細(xì)胞癌的患者，是更加不幸的。美國(guó)對(duì)小細(xì)胞癌的研究總是先于我們的，近日，《血液學(xué)與腫瘤學(xué)臨床進(jìn)展雜志》請(qǐng)到了美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的小細(xì)胞肺癌權(quán)威專家Charles M. Rudin醫(yī)生，對(duì)于有關(guān)小細(xì)胞癌的提問(wèn)，醫(yī)生做出了這樣的回答，我們一起來(lái)看一下吧。
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Charles M. Rudin醫(yī)生
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Q1：小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率是多少？
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答：在美國(guó)，每年約有2.5萬(wàn)到3萬(wàn)人患上小細(xì)胞肺癌。近年來(lái)，這一數(shù)字有所下降。小細(xì)胞肺癌與煙草的流行有很大關(guān)系——幾乎所有的患者均有當(dāng)前或既往嚴(yán)重吸煙史。我們可以看到，近些年在美國(guó)，由于吸煙率的降低，小細(xì)胞肺癌的確診率也隨之下降。然而，世界其他地區(qū)的吸煙率卻仍在上升，因此，小細(xì)胞肺癌仍然是世界范圍內(nèi)普遍流行的疾病。
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Q2：目前，小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后情況如何？
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答：小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后取決于分期。制定治療方案時(shí)，我們通常把患者分為2組：一組是廣泛期，即疾病不再局限于單個(gè)部位，已經(jīng)擴(kuò)散至身體其他區(qū)域；另一組是局限期，即病灶局限于胸腔一側(cè)的單個(gè)部位。約65%-70%的患者在確診時(shí)就已到了廣泛期。廣泛期小細(xì)胞肺癌的患者預(yù)后較差，其診斷后的中位生存期約為9-10個(gè)月；局限期患者的預(yù)后稍好，但其中位生存期也很難超過(guò)2年。
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Q3：是什么原因?qū)е滦〖?xì)胞肺癌患者的預(yù)后不如非小細(xì)胞肺癌患者呢?
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答：小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)特性與非小細(xì)胞肺癌有很大差異。通常情況下，小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性很高的腫瘤，生長(zhǎng)迅速，且擴(kuò)散較早，因此，大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)有了轉(zhuǎn)移。也正因如此，小細(xì)胞肺癌患者很難通過(guò)手術(shù)切除腫瘤實(shí)現(xiàn)痊愈。
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由于難以找到靶向治療的目標(biāo)，我們開(kāi)發(fā)小細(xì)胞肺癌新型治療方案的過(guò)程也并不順利。小細(xì)胞肺癌相關(guān)的兩個(gè)主要驅(qū)動(dòng)因素是2個(gè)關(guān)鍵的腫瘤抑制基因出現(xiàn)了功能喪失性突變，即TP53和RB1。
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我們?cè)诜蜗侔┑闹委煼矫嫒〉昧司薮筮M(jìn)步，是因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)性基因突變并研發(fā)了相應(yīng)的靶向藥。小細(xì)胞肺癌難以治療，部分原因是我們無(wú)法像靶向一個(gè)突變蛋白一樣去靶向一個(gè)缺失的蛋白，所以沒(méi)有可以進(jìn)行針對(duì)性治療的目標(biāo)。
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Q5：目前，小細(xì)胞肺癌的一線治療方案有哪些？
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答：目前在美國(guó)，一線化療方案是鉑類藥物（順鉑或卡鉑）與依托泊苷的聯(lián)合方案。大約自1980年起，這便成為了我們的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。日本的Noda及其同事進(jìn)行了一項(xiàng)大型的3期試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鉑類藥物與伊立替康聯(lián)合的效果要優(yōu)于鉑類藥物與依托泊苷的聯(lián)合方案。然而，之后在美國(guó)進(jìn)行的相關(guān)試驗(yàn)未能證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)，因此我們的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍然是鉑類藥物+依托泊苷。
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除了化療，局限期小細(xì)胞肺癌患者還需要同時(shí)接受胸部放射治療。對(duì)于治療應(yīng)答良好的局限期患者，通常會(huì)在放化療結(jié)束后進(jìn)行預(yù)防性顱腦照射。較近的多項(xiàng)研究都表明，一部分廣泛期小細(xì)胞肺癌患者可能受益于胸部鞏固放射治療，但這仍處于研究階段。
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對(duì)于化療應(yīng)答良好的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，也可能給予預(yù)防性顱腦照射。然而，從Takahashi及其同事近期研究的數(shù)據(jù)來(lái)看，如果此類患者在化療后接受了放射學(xué)評(píng)估，顯示沒(méi)有出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，他們可能不會(huì)從這種預(yù)防性治療中獲益。
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Q6：小細(xì)胞肺癌的二線治療方案有哪些？
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答：美國(guó)權(quán)威部門（FDA）批準(zhǔn)的專門可作為小細(xì)胞肺癌二線治療方案的藥物是拓?fù)涮婵怠５幸恍┧幬锿ǔ?huì)超出其藥品說(shuō)明書(shū)被用作拓?fù)涮婵档奶娲幬锘蛟谕負(fù)涮婵抵笫褂?，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、temozolomide、納武單抗(納武單抗)、納武單抗+Ipilimumab (Yervoy)、長(zhǎng)春瑞濱、依托泊苷、吉西他濱，以及環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿(CAV)等。日本批準(zhǔn)Amrubicin可用作小細(xì)胞肺癌二線治療，但美國(guó)之后進(jìn)行的相關(guān)試驗(yàn)尚未證明Amrubicin的效果優(yōu)于拓?fù)涮婵担虼四壳懊绹?guó)買不到這個(gè)藥。
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Q7：當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案有哪些局限性？
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答：化療在誘導(dǎo)小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)疾病緩解方面十分有效，大多數(shù)患者多多少少會(huì)出現(xiàn)一定程度的緩解，有些患者甚至可出現(xiàn)明顯的緩解。但目前的問(wèn)題是這些緩解反應(yīng)通常持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，疾病很快復(fù)發(fā)，而且大多以化療耐藥的方式出現(xiàn)。此外，拓?fù)涮婵禃?huì)有較嚴(yán)重的毒性，因此多數(shù)腫瘤科醫(yī)生更傾向于使用其他藥物或者處于臨床研究階段的治療方法。
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對(duì)于需要二線或二線以上治療的患者，我更傾向于建議他們參加臨床試驗(yàn)，若當(dāng)前沒(méi)有適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)，我會(huì)考慮使用免疫治療方法方法或伊立替康。近期，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）提出了一個(gè)2A建議，介紹nivolumab單藥以及nivolumab聯(lián)合ipilimumab可用作一線治療后6個(gè)月內(nèi)疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)患者的后續(xù)治療選擇。雖然FDA尚未批準(zhǔn)這些治療方案用于小細(xì)胞肺癌的治療，但它們前景良好。從目前的治療情況來(lái)看，患者出現(xiàn)了明顯的緩解，一些患者甚至可實(shí)現(xiàn)持久緩解。大多數(shù)參與NCCN指南制定的醫(yī)務(wù)人員都認(rèn)為，目前為患者提供這些治療方案是合理的。我認(rèn)為，這也在某種程度上反映了他們對(duì)拓?fù)涮婵抵委熀蠖拘耘c獲益比的不滿意。
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Q8：目前還有哪些正在研究之中的治療方法？
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答：免疫治療方法方法的初期數(shù)據(jù)是很不錯(cuò)的，我也希望這些大型臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚪o我們更多的數(shù)據(jù)，這樣就可以了解到這些藥物能夠達(dá)到多長(zhǎng)的緩解時(shí)間，以及與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療相比這些治療是否更有優(yōu)勢(shì)。
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還有一種治療藥物的初期數(shù)據(jù)也很令人鼓舞，它是一種抗體藥物偶聯(lián)物，被稱為rovalpituzumab tesirine，簡(jiǎn)稱Rova-T。我們小組在《柳葉刀腫瘤學(xué)》上發(fā)表的一篇文章描述了rovalpituzumab tesirine 在一項(xiàng)1期臨床研究中表現(xiàn)出的初始活性，尤其對(duì)于腫瘤中DLL3表達(dá)水平較高的小細(xì)胞肺癌患者。如果這些結(jié)果通過(guò)了驗(yàn)證，Rova-T可能會(huì)成為針對(duì)小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)志物導(dǎo)向的治療。
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我們還需要更多研究來(lái)證實(shí)早期的數(shù)據(jù)：一項(xiàng)更大型的關(guān)于rovalpituzumab tesirine的2期試驗(yàn)（NCT02674568，簡(jiǎn)稱TRINITY）已經(jīng)完成。另外還有多項(xiàng)正在進(jìn)行的研究將進(jìn)一步評(píng)估該藥物對(duì)復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者的治效果果。我們十分期待這些試驗(yàn)的結(jié)果。
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此外，多聚（ADP –核酸）聚合酶（PARP）抑制劑已經(jīng)在小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出了一定治效果果。我們與該領(lǐng)域的其他工作人員找到了一些生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可能在對(duì)PARP抑制劑特別敏感的小細(xì)胞肺癌患者群體中水平偏高。多個(gè)PARP抑制劑相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，有的近期已經(jīng)完成。以較近的一項(xiàng)研究為例，在2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的會(huì)議上，Taofeek Owonikoko博士及其同事展示了他們的研究結(jié)果：在雙藥化療中增加veliparib可以延長(zhǎng)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。
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BCL2也是小細(xì)胞肺癌的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，一項(xiàng)針對(duì)BCL2和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的聯(lián)合藥物的臨床試驗(yàn)（NCT03366103）正在進(jìn)行之中。還有一些試驗(yàn)正在研究表觀遺傳調(diào)控異常和蛋白質(zhì)修飾，如zeste基因增強(qiáng)子同源物2（EZH2）和賴氨酸特異性脫甲基酶1 （LSD1）等在小細(xì)胞肺癌腫瘤中表達(dá)異常的物質(zhì)。 ，TP53和RB1的變化可能使小細(xì)胞肺癌患者對(duì)G2檢查點(diǎn)激酶WEE1特別敏感。
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Q9：小細(xì)胞肺癌對(duì)免疫治療方法方法出現(xiàn)應(yīng)答的因素是什么？
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答：很重要的一點(diǎn)是，從一開(kāi)始我們就要意識(shí)到，大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者不會(huì)出現(xiàn)免疫應(yīng)答——只有約20%的患者在ipilimumab與nivolumab聯(lián)合治療后表現(xiàn)出疾病緩解。但是，根據(jù)我們的了解，小細(xì)胞肺癌的一些特點(diǎn)也許可以讓此類疾病患者對(duì)免疫治療方法方法產(chǎn)生反應(yīng)。小細(xì)胞肺癌有很大的突變負(fù)擔(dān)，這可能是因?yàn)榇祟惣膊〉陌l(fā)生與吸煙密切相關(guān)。此外，TP53和RB1的缺失會(huì)增加基因組的不穩(wěn)定性，并可能使腫瘤中基因組的改變數(shù)量增多。理論上來(lái)講，這應(yīng)該會(huì)給免疫系統(tǒng)提供很多潛在的靶向目標(biāo)。
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我們現(xiàn)在知道，在各種類型的疾病中，腫瘤的突變負(fù)荷越大，免疫系統(tǒng)識(shí)別出腫瘤是異物的可能性就越高。Scott Antonia醫(yī)生及其同事在2017年國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）第18屆世界肺癌大會(huì)上展示的一些數(shù)據(jù)表明：對(duì)于已接受過(guò)免疫治療方法方法的小細(xì)胞肺癌患者，其腫瘤突變負(fù)荷可以顯著增加患者出現(xiàn)疾病緩解并獲得更長(zhǎng)生存期的可能性。
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Q10：您認(rèn)為，10年后小細(xì)胞肺癌的治療會(huì)是怎樣的？
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答：雖然小細(xì)胞肺癌的臨床研究過(guò)程并不十分順利，但我對(duì)未來(lái)十年出現(xiàn)重大變革的可能性持樂(lè)觀態(tài)度。預(yù)計(jì)在未來(lái)的10年里，我們會(huì)開(kāi)發(fā)出更多新的、有效的藥物治療小細(xì)胞肺癌。其中一些會(huì)是針對(duì)特定生物標(biāo)志物的靶向治療，還有一些將包含免疫治療方法方法。我的期望是，小細(xì)胞肺癌的免疫治療方法方法可以不再局限于PD-1和CTLA-4等目前較為常用的靶點(diǎn)，而是將自然殺傷細(xì)胞激活劑以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等靶點(diǎn)也納入其中。
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小細(xì)胞肺癌的患者通常預(yù)后不佳，推進(jìn)這一領(lǐng)域的臨床發(fā)展是十分有必要的。值得期待的是，隨著新靶點(diǎn)和新型治療方案的出現(xiàn)，相信不久的未來(lái)會(huì)出現(xiàn)意義重大的新突破。
中川健 教授
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日本排名前列的癌癥醫(yī)院——癌研有明醫(yī)院名譽(yù)院長(zhǎng)，聞名的呼吸道領(lǐng)域?qū)＜摇⒎伟＜?/strong>。
癌研有明病院呼吸器中心每年大約會(huì)為600例肺癌進(jìn)行治療。其中手術(shù)治療約300例，而化療（包括放療）約300例。
截止到2013年，肺癌切除的總數(shù)已經(jīng)到達(dá)了4500件。
中川醫(yī)生從1975年到2007年，是所有的肺癌切除手術(shù)主刀或者指導(dǎo)。
小細(xì)胞癌治療，介紹中川健教授。中川健教授一直與厚樸方舟有著深度合作關(guān)系，是厚樸方舟的 簽約醫(yī)生。如果您需要出國(guó)治療，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們秉承“齊心、良心、責(zé)任心”的價(jià)值觀，以患者為中心，為每個(gè)患者量身定制個(gè)性化出國(guó)看病方案；一定會(huì)帶給您較棒的出國(guó)治療體驗(yàn)！
厚樸方舟2012年進(jìn)入海外醫(yī)療領(lǐng)域，總部位于北京，建立了由全球權(quán)威醫(yī)學(xué)專家組成的美日名醫(yī)集團(tuán)，初個(gè)擁有日本政府官方頒發(fā)的海外醫(yī)療資格的企業(yè)。如果您有海外就醫(yī)的需要，請(qǐng)撥打免費(fèi)熱線進(jìn)行咨詢！
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