心臟疾病是較常見的慢性病，發(fā)病率非常的高，包括心臟病、中風(fēng)以及其他心臟及血管的疾病，每年心血管疾病大約導(dǎo)致全球1800萬人死亡。這類疾病通常源于動脈粥樣硬化，即血管內(nèi)的斑塊堆積，這能夠阻斷血液流動并引起血管壁破裂。
?
許多因素讓人們具有更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，包括高膽固醇、高血壓、吸煙、肥胖和不活動。近年來，基因組研究已揭示了心血管疾病的一些主要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。9p21.3單倍型（9p21.3 haplotype）是與冠狀動脈疾病---一種讓將血液輸送到心臟中的血管受到破壞的疾病---風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的靠前個(gè)常見的基因組區(qū)域，而且它還會增加動脈瘤和中風(fēng)等相關(guān)疾病的發(fā)病幾率。它是目前世界上已知具備影響力的心血管疾病遺傳原因。在美國，它每年導(dǎo)致10％～15％的心血管疾病病例。
盡管科學(xué)家們知道9p21.3單倍型與疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但是這是如何在人體中發(fā)生的仍然是個(gè)未知數(shù)。一個(gè)挑戰(zhàn)在于這種疾病風(fēng)險(xiǎn)單倍型僅在人類中發(fā)現(xiàn)，與小鼠或其他實(shí)驗(yàn)動物中的基因組區(qū)域存在著較差的相似性。另一個(gè)挑戰(zhàn)在于這個(gè)稱為9p21.3單倍型的基因組區(qū)域缺乏任何傳統(tǒng)意義上的蛋白編碼基因，因此很難預(yù)測它可能發(fā)揮著什么作用。
?
為了克服這些研究挑戰(zhàn)，在一項(xiàng)新的研究中，美國斯克利普斯研究所的Kristin Baldwin教授及其團(tuán)隊(duì)想要在培養(yǎng)皿中產(chǎn)生人血管細(xì)胞，隨后利用基因組編輯對它們進(jìn)行遺傳研究。他們收集了來自攜帶著9p21.3單倍型高風(fēng)險(xiǎn)版本或低風(fēng)險(xiǎn)版本的人的血液，并讓血液中的細(xì)胞經(jīng)過重編程后產(chǎn)生誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）。在這個(gè)階段，利用稱為轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALEN）的分子剪刀對產(chǎn)生的iPS細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，從而移除來自受到影響的供者細(xì)胞和未受到影響的供者細(xì)胞的9p21.3單倍型風(fēng)險(xiǎn)促進(jìn)版本或良性版本。接下來，他們誘導(dǎo)這些經(jīng)過基因編輯的ips細(xì)胞變成血管平滑肌細(xì)胞，并利用高分辨率基因譜和生物工程方法詳細(xì)地研究它們。
?
Baldwin團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)源自高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的血管平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)出極其廣泛的異常，而且在這些攜帶著9p21.3單倍型高風(fēng)險(xiǎn)版本的血管平滑肌細(xì)胞（下稱高風(fēng)險(xiǎn)血管平滑肌細(xì)胞）中，3000多個(gè)基因受到影響---將近占人類基因總數(shù)的10％。對這些基因進(jìn)行的基于計(jì)算機(jī)的研究結(jié)果表明這些高風(fēng)險(xiǎn)血管平滑肌細(xì)胞可能在與疾病相關(guān)的關(guān)鍵功能方面存在缺陷。當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測試時(shí)，Baldwin團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與攜帶著9p21.3單倍型低風(fēng)險(xiǎn)版本的血管平滑肌細(xì)胞（下稱低風(fēng)險(xiǎn)血管平滑肌細(xì)胞）相比，成熟的高風(fēng)險(xiǎn)血管平滑肌細(xì)胞更加脆弱，收縮力更小和更不能夠地粘附于它們的周圍環(huán)境。
?
接下來，Baldwin團(tuán)隊(duì)想要知道這3000個(gè)左右的基因是否可能有助于揭開較近發(fā)現(xiàn)的與冠狀動脈疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的大約100個(gè)其他基因的影響。出乎意料的是，這些高風(fēng)險(xiǎn)血管平滑肌細(xì)胞在三分之一以上的基因（38個(gè)基因）上發(fā)生變化，這表明9p21.3單倍型以某種方式與這種基因網(wǎng)絡(luò)相互作用或甚至控制這種基因網(wǎng)絡(luò)。
?
通過更深入地研究，Baldwin團(tuán)隊(duì)鑒定出一個(gè)潛在的關(guān)鍵主調(diào)節(jié)因子（ANRIL），它本身是一類神秘的基因的一個(gè)成員，不會產(chǎn)生蛋白，但會產(chǎn)生長鏈非編碼RNA（lncRNA）分子。他們注意到高風(fēng)險(xiǎn)血管平滑肌細(xì)胞具有更高水平的幾種較短的ANRIL RNA形式。當(dāng)他們將這些較短的ANRIL RNA添加到健康的血管平滑肌細(xì)胞中時(shí)，它們出現(xiàn)了疾病的關(guān)鍵特征，這表明這些較短的ANRIL RNA可能是血管平滑肌細(xì)胞在健康狀態(tài)和疾病促進(jìn)狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換的主導(dǎo)體蛋白（master conductor）。此外，利用基因組編輯剔除高風(fēng)險(xiǎn)血管平滑肌細(xì)胞中的9p21.3單倍型高風(fēng)險(xiǎn)版本會拯救它們的穩(wěn)定性。
?
這項(xiàng)研究展示了對多能性干細(xì)胞進(jìn)行基因組編輯來研究人類疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)的力量，特別是遺傳風(fēng)險(xiǎn)在人類基因組區(qū)域或者垃圾DNA中是獨(dú)特的。這些研究結(jié)果不僅提供了關(guān)于這種9p21.3單倍型高風(fēng)險(xiǎn)版本如何破壞血管健康的新見解，而且也提供了一條新途徑來研究和靶向廣泛參與冠狀動脈疾病的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
?
值得注意的是，9p21.3單倍型對血管平滑肌細(xì)胞的功能特征和遺傳特征產(chǎn)生如此重大的影響。 雖然它不能編碼蛋白，但是它對疾病的影響是重大的。鑒于這項(xiàng)研究揭示出它在破壞血管壁中發(fā)揮的作用，人們有可能開發(fā)出一種更好的方法來阻止它。
厚樸方舟2012年進(jìn)入海外醫(yī)療領(lǐng)域，總部位于北京，建立了由全球權(quán)威醫(yī)學(xué)專家組成的美日名醫(yī)集團(tuán)，初個(gè)擁有日本政府官方頒發(fā)的海外醫(yī)療資格的企業(yè)。如果您有海外就醫(yī)的需要，請撥打免費(fèi)熱線進(jìn)行咨詢！
本文由厚樸方舟編譯，版權(quán)歸厚樸方舟所有，轉(zhuǎn)載或引用本網(wǎng)版權(quán)所有之內(nèi)容須注明"轉(zhuǎn)自厚樸方舟官網(wǎng)（www.pleasefollowthejournallinkherehttps.com）"字樣，對不遵守本聲明或其他違法、惡意使用本網(wǎng)內(nèi)容者，本網(wǎng)保留追究其法律責(zé)任的權(quán)利。
上一篇：美國白血病治療 探索基因技能治白血病
下一篇：美國兒童白血病治療 CAR-T治療方法生存期顯著延長
全球服務(wù)熱線：400-086-8008
全球咨詢服務(wù)熱線
